(mélanome, cervicale et pulmonaire) 400 Kg = 18 mg Inhibition de la mitose par interaction avec les microtubules Réaction SN2 CuI, Et2O -40 ºC, 94% Spongistatine 1 (altohyrtine A) Anti-cancer (mélanome, cervicale et pulmonaire) 1. La substitution en action dans le ballon

Coffea arabica Caféïne méthionine S-Adénosylméthionine (SAM) Adénosyl triphosphate (ATP) SN2 Coffea arabica SN2 Caféïne 1. La substitution en action dans la nature

SN1 oxyde de squalène cholestérol protostérol I 1. La substitution en action dans la nature

Les organismes vivants utilisent ces nucléofuges Nucléophiles Les organismes vivants utilisent ces nucléophiles 1. La substitution en action

En principe, n’importe quelle combinaison est possible Nucléofuges SN2 Nucléophiles 1. La substitution en action

En principe, n’importe quelle combinaison est possible Nucléofuges SN2 Nucléophiles 1. La substitution en action

Substitution Nucléophile Unimoléculaire H2O 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN1

Substitution Nucléophile Unimoléculaire H2O 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN1

Substitution Nucléophile Unimoléculaire H2O + 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN1

Substitution Nucléophile Unimoléculaire + 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN1

Substitution Nucléophile Unimoléculaire + 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN1

Substitution Nucléophile Unimoléculaire n1 = k1 [Me3CCl] C.R. 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN1

Substitution Nucléophile Unimoléculaire n1 = k1 [Me3CCl] C.R. 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN1

Substitution Nucléophile Unimoléculaire +H2O -H+ Vitesse globale n = n1 = k1 [Me3CCl] n1 = k1 [Me3CCl] n2 = k2 [Me3C+] [H2O] C.R. 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN1

n = 1 n = ? n = k [Me3CBr] Pratique toé ! E H2O H2O + NaBr Même vitesse C.R. n = k [Me3CBr] PEC1.1 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2

NaBr ralenti la réaction Pratique toé ! E H2O n = 1 H2O + NaBr n = <1 NaBr ralenti la réaction Pourquoi ? C.R. n = compliqué PEC1.1 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2

Substitution Nucléophile Unimoléculaire NaOH H2O + NaCl n1 = k1 [MeCH2Cl][NaOH] s* C.R. 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN1

Deux mécanismes en compétition C.R. 1.1 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2?

Deux mécanismes en compétition C.R. 1.1 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2?

Pratique toé ! Très lent SN1. Inerte en SN2 Pourquoi? PEC1.2 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2?

Stabilité du carbocation : facteur important 1.1 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2?

Stabilité du carbocation : facteur important R = carbone, X = nucléofuge SN2 SN1 ou SN2 SN1 stabilité 1.1 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2?

Stabilité du carbocation : facteur important R = carbone, X = nucléofuge SN1 ou SN2 SN1 > SN2 SN1 > SN2 Carbocations primaires et secondaires stabilité 1.1 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2?

Stabilité du carbocation : facteur important OH2 SN1' -H+ SN1' -H+ OH2 1.1 Les mécanismes de la substitution : SN1’

Stabilité du carbocation : facteur important SN2 SN2' SN2' Anti + Syn Anti 1.1 Les mécanismes de la substitution : SN2’

inversion rétention + racémisation 1.2 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie

État de transition pourquoi? inversion rétention + racémisation SN2 1.2.1 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN2

NaI acétone NaI acétone y a-t-il une erreur? NaI acétone (S)-(+)-bromobutane (R)-(-)-iodobutane NaI acétone (S)-1-benzènesulfonyloxy-1-phénylthiopropane (S)-1-iodo-1-phénylthiopropane 1.2.1 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN2

Pratique toé ! NaOH H2O + MeSO3Na PEC1.3 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2

Pratique toé ! NaOH H2O + MeSO3Na PEC1.3 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2

pourquoi? inversion rétention + pourquoi? carbocation racémisation SN2 1.2.2 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN1

MeOH optiquement pur + 50 : 50 racémique MeOH optiquement pur + 27 : 73 Inversion partielle solvant carbocation + SN1 pourquoi? racémisation 1.2.2 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN1

MeOH HBr + 68 : 32 optiquement pur Rétention partielle carbocation racémisation 1.2.2 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN1

Nu Nu Nu attaque SN2' anti attaque SN2 attaque SN2' syn 1.2.3 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN2’

1.2.3 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN2’

Est-ce plus rapide si j’utilise tel réactif? Est-ce que ça va réagir? Est-ce SN1 ou SN2? Est-ce plus rapide si j’utilise tel réactif? Qu’est ce qui arrive si je mets un excès de nucléophile? Toujours les 2 possibilités SN2 SN1 + nature du nucléofuge force du lien Nu-C stabilités solvant nature du nucléophile force du lien C-X température 1.3 Facteurs influençant la SN

EtSNa + NaCH3 NaI + NaCN EtSNa + NaF EtSNa + NaOH EtSNa + NaI Relation entre la labilité du nucléofuge et l’électronégativité de l’élément partant EtSNa + NaCH3 NaI + NaCN EtSNa + NaF EtSNa + NaOH EtSNa + NaI 1.3.1 Facteurs influençant la SN : le nucléofuge

+ stable, - basique - stable, + basique Relation entre la labilité du nucléofuge et la force de l'acide conjugué <0 0.2 2 4.8 9.1 9.2 10 10.6 15.7 15.2 36 49 Groupe partant pKa de l'acide conjugué I- Br- Cl- Me2S H2O TsSO3- CF3CO2- H2PO4- CH3CO2- NC- NH3 PhO- RNH2, R2NH, R3N EtS- HO- MeO- H2N- H3C- EtSNa + PhONa + MeONa + stable, - basique >>> rapide - stable, + basique 1.3.1 Facteurs influençant la SN : le nucléofuge

+ stable, - basique - stable, + basique Relation entre la labilité du nucléofuge et la force de l'acide conjugué <0 0.2 2 4.8 9.1 9.2 10 10.6 15.7 15.2 36 49 Groupe partant pKa de l'acide conjugué I- Br- Cl- Me2S H2O TsSO3- CF3CO2- H2PO4- CH3CO2- NC- NH3 PhO- RNH2, R2NH, R3N EtS- HO- MeO- H2N- H3C- + stable, - basique EtSNa + PhONa - stable, + basique NaI + NaCN 1.3.1 Facteurs influençant la SN : le nucléofuge

Affinité pour un élément ≠ H+ (C+) Nucléophilie Vs basicité Affinité pour un élément ≠ H+ (C+) Affinité pour H+ acide méthanesulfonique Me-I Acide sulfinique H+ 1.3.1 Facteurs influençant la SN : le nucléofuge

Réactivité Vs stabilité La réactivité et la stabilité ne vont pas toujours en sens inverse Plus stable Moins réactif? Moins stable Plus réactif? 1.3 Facteurs influençant la SN

Réactivité Vs stabilité La réactivité et la stabilité ne vont pas toujours en sens inverse E+ E+ Plus stable Moins réactif? Moins stable Plus réactif? 1.3 Facteurs influençant la SN

Vitesse relative de la substitution nucléophile SN2 du Me-I 1 sec. Nu- + CH3I NuCH3 + I- Moins stable Plus réactif Plus stable Moins réactif 253 ans !!! 1.3.2 Facteurs influençant la SN : le nucléophile

Vitesse relative de la substitution nucléophile SN2 du Me-I Nu- + CH3I NuCH3 + I- Plus riche en él. Plus réactif Moins riche en él. Moins réactif 1.3.2 Facteurs influençant la SN : le nucléophile

Vitesse relative de la substitution nucléophile SN2 du Me-I Nu- + CH3I NuCH3 + I- Base - forte mais Nucléophile + réactif Base + forte mais Nucléophile - réactif 1.3.2 Facteurs influençant la SN : le nucléophile

Nucléophilie Vs basicité pka = 18 kr = 1 Pourquoi ? kr = 250 kr = 850 pka = 15.2 kr = 2 x 103 Pourquoi ? kr = 1 1.3.2 Facteurs influençant la SN : le nucléophile

SN2 RONa Moins rapide SN2 SN2 RONa n-Bu4NI Plus rapide Bon nucléophile et bon nucléofuge ??!! E ROH + NaH RONa + H2 SN2 RONa + NaCl Moins rapide SN2 SN2 RONa n-Bu4NI + NaCl Plus rapide C.R. 1.3.2 Facteurs influençant la SN : le nucléophile

CH3Br 1 CH3CH2Br 1 Me2CHBr 12 Me3CBr 1,200,000 etc. kr du déplacement par H2O CH3Br 1 CH3CH2Br 1 Me2CHBr 12 Me3CBr 1,200,000 Hyperconjugaison etc. 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

CH3Br 1 CH3CH2Br 1 Me2CHBr 12 Me3CBr 1,200,000 >> 1 000 000 kr du déplacement par H2O CH3Br 1 CH3CH2Br 1 Me2CHBr 12 Me3CBr 1,200,000 >> 1 000 000 résonance 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

CH3Br 30 CH3CH2Br 1 RCH2CH2Br 0.4 Me2CHBr 0.002 Me3CBr 0.001 kr du déplacement par NaOH H2O CH3Br 30 CH3CH2Br 1 RCH2CH2Br 0.4 Me2CHBr 0.002 Me3CBr 0.001 Me3CCH2Br 0.00001 1 12 1,200,000 ???? 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge +faible, carbocation instable, stérique faible SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge +faible, carbocation instable, stérique faible MeBr + H2O MeOH + HBr C.R. E SN2 1.3 Facteurs influençant la SN

SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible MeBr + H2O Me3CBr + H2O ou NaOH Me3COH + H(Na)Br C.R. E MeOH + HBr SN2 SN1 1.3 Facteurs influençant la SN

SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible MeBr + H2O Me3CBr + H2O ou NaOH MeBr + NaOH C.R. E MeOH + HBr Me3COH + H(Na)Br MeOH + NaBr SN2 SN1 SN2 1.3 Facteurs influençant la SN

SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible SN1 NaCN + NaX E X = Cl SN2 C.R. 1.3 Facteurs influençant la SN

SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible NaCN + NaX E SN1 X = Cl X = Br X = I SN2 C.R. 1.3 Facteurs influençant la SN

SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible Nu + NaI E SN1 Nu = CN X = I SN2 C.R. 1.3 Facteurs influençant la SN

SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible Nu + NaI E SN1 Nu = NaSPh Nu = NaN3 Nu = CN SN2 C.R. 1.3 Facteurs influençant la SN

CH3CH2Br 1 CH2=CH2CH2Br 40 MeCO2CH2Br 100 PhCH2Br 120 MeOCH2Br 400 kr du déplacement SN2 par NaOH CH3CH2Br 1 CH2=CH2CH2Br 40 MeCO2CH2Br 100 PhCH2Br 120 MeOCH2Br 400 liens plus longs que normal 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

d+ CH3CH2Br 1 CH2=CH2CH2Br 40 MeO2CCH2Br 100 PhCH2Br 120 MeOCH2Br 400 kr du déplacement par NaOH CH3CH2Br 1 CH2=CH2CH2Br 40 MeO2CCH2Br 100 PhCH2Br 120 MeOCH2Br 400 alors? pourquoi + rapide? charge + est déjà là E charge + se développe d+ contribution importante?? Non. Instable C.R. 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

attention au carbonyle SN ou autre ? attention au carbonyle 2 sites réactifs a) PhMgBr THF b) H2O NaOEt HOEt 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

attention au carbonyle SN ou autre ? attention au carbonyle 2 sites réactifs a) LiAlH4 Et2O b) H2O Nucléophile dur Carbonyle réactif NaBH4 HOMe Nucléophile mou Carbonyle peu réactif 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

Quels autres produits auraient pu se former? Pratique toé ! HI + HOMe Quels autres produits auraient pu se former? Pourquoi ne se forment-ils pas? + t-BuOBMe2 Me2BBr + HBr MeOH excès PEC1.4 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2

SN1 et SN2 sur les cycles SN1 SN2 60º sp3 idéal 109º sp2 idéal 120º 90º 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

SN1 et SN2 sur les cycles ajuste à 120º 90º Même chose pour SN2 et pour cyclopropane ajuste à 120º E 90º C.R. 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

SN1 et SN2 sur les cycles SN1 ka ~ka >ka E C.R. 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

SN1 et SN2 sur les cycles SN2 <ka ka ~ka E C.R. 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

Pratique toé Expliquez SN1 Plus rapide SN1 Plus lent PEC 1.5 Facteurs influençant la SN : le substrat

Solvant aprotique Solvant protique non-polaire polaire Solvant aprotique CH2Cl2 Et2O Solvant protique EtOH NH3 H2O 1.3.4 Facteurs influençant la SN : le solvant

SN1 E C.R. Gros effet sans importance petit effet Gros effet Solvant moins polaire (CH2Cl2, hexane) Solvant plus polaire (AcOEt, DMF) Gros effet E sans importance petit effet Gros effet C.R. 1.3.4 Facteurs influençant la SN : le solvant

Solvants polaires protiques difficile ponts-H 1.3.4 Facteurs influençant la SN : le solvant

Solvants polaires aprotiques facile 1.3.4 Facteurs influençant la SN : le solvant

NaOH + H3C-Cl H3C-OH + NaCl chargé neutre SN2 neutre chargé Solvant moins polaire Solvant polaire protique E petite décélération C.R. 1.3.4 Facteurs influençant la SN : le solvant

NaOH + H3C-Cl H3C-OH + NaCl chargé neutre SN2 neutre chargé Solvant moins polaire Solvant polaire protique Solvant polaire aprotique E grande accélération petite décélération C.R. 1.3.4 Facteurs influençant la SN : le solvant

Et3N + H3C-Cl H3C-N+Et3 Cl— neutre neutre SN2 chargé Solvant moins polaire Solvant polaire protique Solvant polaire aprotique E grande accélération grande accélération C.R. 1.3.4 Facteurs influençant la SN : le solvant

NaOH + H3C-NEt3Cl H3C-OH + NaCl + Et3N chargé chargé SN2 neutre chargé neutre Solvant moins polaire Solvant polaire protique Solvant polaire aprotique E grande décélération grande décélération C.R. 1.3.4 Facteurs influençant la SN : le solvant

Soluble dans l’eau, insoluble dans les solvants organiques KCN + KCN Soluble dans les solvants organiques, insoluble dans l’eau 1.3.5 Facteurs influençant la SN : les transferts de phase

coordination sélective pour les cations Éthers couronnes coordination sélective pour les cations K+ Na+ Li+ 18-C-6 15-C-5 12-C-4 1.3.5 Facteurs influençant la SN : les transferts de phase

coordination sélective pour les cations Éthers couronnes coordination sélective pour les cations Li+ Na+ K+ 18-C-6 15-C-5 12-C-4 1.3.5 Facteurs influençant la SN : les transferts de phase

K+ ¯CN K+CN- K+CN- K+CN- H2O K+CN- CH2Cl2 1.3.5 Facteurs influençant la SN : les transferts de phase

K+ ¯CN K+CN- K+CN- K+CN- H2O K+CN- CH2Cl2 1.3.5 Facteurs influençant la SN : les transferts de phase

K+ ¯Br K+CN- K+CN- K+CN- K+CN- H2O K+CN- K+ ¯Br CH2Cl2 1.3.5 Facteurs influençant la SN : les transferts de phase

K+ ¯CN K+Br- K+CN- K+Br- K+Br- H2O K+Br- CH2Cl2 1.3.5 Facteurs influençant la SN : les transferts de phase

MeI + NaN3  MeN3 + NaI (vitesse relative DMF >100 000 ; H2O = 1) Pratique toé MeI + NaN3  MeN3 + NaI (vitesse relative DMF >100 000 ; H2O = 1) PEC 1.6 Facteurs influençant la SN : le solvent

MeI + NaN3  MeN3 + NaI (vitesse relative DMF >100 000 ; H2O = 1) Pratique toé MeI + NaN3  MeN3 + NaI (vitesse relative DMF >100 000 ; H2O = 1) PEC 1.6 Facteurs influençant la SN : le solvent

Comment obtenir une vitesse de 20 x 10-5 ML-1s-1 ?? Pratique toé SN1 ou SN2 ?? MeCO2H + Me-I + NaH dans le THF  MeCO2Me + NaI PhCH2CH2C(Me)2OH + HI dans l'eau  PhCH2CH2C(Me)2I Comment obtenir une vitesse de 20 x 10-5 ML-1s-1 ?? CH3CH2Cl + NaI  CH3CH2I + NaCl k = 5 x 10-5 Lmol-1s-1 PEC 1.7 et 1.8 Facteurs influençant la SN : le solvent

Cl-CH2-C(Me)2-CH2-CH2-Cl + NaI (1 équiv.)  ?? Pratique toé Cl-CH2-C(Me)2-CH2-CH2-Cl + NaI (1 équiv.)  ?? Cl-C(Me)2-CH2-CH2-Cl + H2O (solvant)  ?? PEC 1.9 Facteurs influençant la SN : le solvent

migration H–Br H2O C + A B élimination D + + F + E 1.4 Réactions en compétition avec la SN

E C.R. Petite leçon de diagramme d’énergie F B D E C 1.4 Réactions en compétition avec la SN

Carbocation protostérol I La nature et les migrations de carbones et d’hydrogènes Carbocation protostérol I Lanostérol Cholestérol 1.4 Réactions en compétition avec la SN

Nucléophilie Vs basicité EtONa EtOH + + EtOH + NaBr 90% 10% 1.4 Réactions en compétition avec la SN

Nucléophilie Vs basicité EtONa EtOH + + EtOH + NaBr 90% 10% F- RO- R2N- R3C- NC- Cl- Br- N3- I- PhS- Forte basicité Forte nucléophilie Br- F- Placez les nucléophiles/bases sur l’échelle R2N- Cl- NC- I- PhS- N3- R3C- 1.4 Réactions en compétition avec la SN

Nucléophilie Vs basicité EtONa EtOH + + EtOH + NaBr 90% 10% EtONa EtOH Attention ! Faites une prédiction EtONa EtOH Faites une prédiction 1.4 Réactions en compétition avec la SN

Quels autres produits auraient pu se former? Pratique toé t-BuOK t-BuOH + 65% 15% Quels autres produits auraient pu se former? Expliquez la sélectivité observée Expliquez la différence avec la réaction ci-dessous. H2O + 55% 25% PEC 1.9 Facteurs influençant la SN : le solvent