Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Audrey Lajoinie DESC de Pharmacologie Médicale 2015

1 1 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Rappels: critère composite Prends en compte différents évènements cliniques Mortalité et morbidités

1 1 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Rappels: critère composite Prends en compte différents évènements cliniques Mortalité et morbidités (±) majeures Cardiologie (IEC, AAP, Statines…) E VÈNEMENT MORTELS et NON MORTELS (ex. IDM, AVC) Evènement coronarien MAJEUR (ex. décès, IDM, revascularisation) Diabétologie: Evènements MACRO / MICRO vasculaires Oncologie: Délai avant survenu (ex. décès, métastase…) Freemantle N, Calvert M, Wood J, Eastaugh J and Griffin C. Composite outcomes in randomized trials: greater precision but with greater uncertainty? JAMA 2003;289(19): RCTS,

2 2 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Rappels: Mesure Binaire: Nb de patient présentant ≥ 1 des composantes ≥1 évènement pour un patient => une seule occurrence Nb d’occurrence du C.C. ≠ somme Nb d’occurrences de chaque composante

2 2 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Rappels: Mesure Binaire: Nb de patient présentant ≥ 1 des composantes ≥1 évènement pour un patient => une seule occurrence Nb d’occurrence du C.C. ≠ somme Nb d’occurrences de chaque composante Etude TIME: Trial of invasive versus medical therapy in elderly patients with chronic symptomatic coronary-artery disease (TIME): a randomised trial. Lancet 2001.

2 2 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Rappels: Mesure Binaire: Nb de patient présentant ≥ 1 des composantes ≥1 évènement pour un patient => une seule occurrence Nb d’occurrence du C.C. ≠ somme Nb d’occurrences de chaque composante Etude TIME: Trial of invasive versus medical therapy in elderly patients with chronic symptomatic coronary-artery disease (TIME): a randomised trial. Lancet Délai avant survenue (ex. décès ou métastase)

3 3 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Intérêts des critères composites 1.Regrouper des phénomènes équivalents  Un seul objectif  plusieurs évènements

4 4 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Intérêts des critères composites 1.Regrouper des phénomènes équivalents  Un seul objectif  plusieurs évènements

4 4 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Intérêts des critères composites 1.Regrouper des phénomènes équivalents  Un seul objectif  plusieurs évènements Même processus morbide  diverses manifestations pathologiques Arguments biologiques/physiopathologiques Evités par le médicament étudié: Survenue de ≥ 1 évènement coronarien  échec de la prévention

4 4 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Intérêts des critères composites 1.Regrouper des phénomènes équivalents  Un seul objectif  plusieurs évènements Même processus morbide  diverses manifestations pathologiques Arguments biologiques/physiopathologiques Evités par le médicament étudié: Survenue de ≥ 1 évènement coronarien  échec de la prévention L’évolution de l’événement ne dépend pas du traitement étudié (prise en charge)

5 5 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Intérêts des critères composites 2.Mesurer la balance bénéfice/risque Effets bénéfiques + Effets indésirables

5 5 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Intérêts des critères composites 2.Mesurer la balance bénéfice/risque Effets bénéfiques + Effets indésirables Ex. AVK: Evènement thrombotique + Evènements hémorragiques graves

5 5 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Intérêts des critères composites 2.Mesurer la balance bénéfice/risque Effets bénéfiques + Effets indésirables Ex. AVK: Evènement thrombotique + Evènements hémorragiques graves Même processus biologique

5 5 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Intérêts des critères composites 2.Mesurer la balance bénéfice/risque Effets bénéfiques + Effets indésirables Ex. AVK: Evènement thrombotique + Evènements hémorragiques graves  = Effet bénéfique  = Effet indésirable Même processus biologique

6 6 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Intérêts des critères composites 3.Sensibiliser la recherche d’un effet Survenue du critère composite > Survenue de chaque composante Augmente la puissance de la recherche de l’effet  NSN

7 7 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Intérêts des critères composites 3.Sensibiliser la recherche d’un effet Etude CAPRICORN: Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction. Lancet 2001.

8 8 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Intérêts des critères composites 1.Estimer l’effet global du traitement (≠ manifestations pathologiques) 2.Estimer la balance Bénéfice/Risque  Arguments MOTIVANT LE CHOIX de l’utilisation d’un critère composite 1.Réduire le NSN  A VANTAGE ++, mais pas un argument suffisant hors 1. ou 2.

9 9 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Difficultés des critères composites D IFFICULTÉS D ’ INTERPRÉTATION QUAND : 1.Evènements de PERTINENCE CLINIQUE DIFFÉRENTE Le critère clinique pertinent n’est qu’une des composante du critère composite 2.L’effet du traitement n’est PAS UNIFORME sur toutes les composantes Evènements de moindre importance sont les plus fréquents Le critère composite est le reflet du critère le moins grave ± un effet délétère du traitement sur la mortalité est « tamponné » par les autres composantes

10 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Difficultés des critères composites LES PRÉCAUTIONS: 3 QUESTIONS 1.Evènements « équivalents »? Pour le patient Décès = IDM = AVC = Hospitalisation pour syndrome coronarien aigu?

10 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Difficultés des critères composites LES PRÉCAUTIONS: 3 QUESTIONS 1.Evènements « équivalents »? Pour le patient Décès = IDM = AVC = Hospitalisation pour syndrome coronarien aigu? 2.La fréquence de survenue des composantes est-elle comparable?

10 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Difficultés des critères composites LES PRÉCAUTIONS: 3 QUESTIONS 1.Evènements « équivalents »? Pour le patient Décès = IDM = AVC = Hospitalisation pour syndrome coronarien aigu? 2.La fréquence de survenue des composantes est-elle comparable? 3.Quel est l’effet du traitement sur les différentes composantes? La différence de risque est-elle comparable entre les composantes? IC suffisamment étroit?

10 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Difficultés des critères composites LES PRÉCAUTIONS: 3 QUESTIONS 1.Evènements « équivalents »? Pour le patient Décès = IDM = AVC = Hospitalisation pour syndrome coronarien aigu? 2.La fréquence de survenue des composantes est-elle comparable? 3.Quel est l’effet du traitement sur les différentes composantes? La réduction du RR est-elle comparable entre les composantes? IC suffisamment étroit?  I NFORMATIONS SUR LES COMPOSANTES DISPONIBLE (F REEMANTLE : 68%)

11 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Difficultés des critères composites S ITUATION IDÉALE

11 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Difficultés des critères composites S ITUATION IDÉALE Etude HOPE: Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000.

11 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Difficultés des critères composites S ITUATION IDÉALE Etude HOPE: Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000.

11 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Difficultés des critères composites S ITUATION IDÉALE Etude HOPE: Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med  Le ramipril réduit la mortalité cardio-vasculaire et les évènements cardio- vasculaires majeurs

12 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Difficultés des critères composites S ITUATION IDÉALE

13 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Difficultés des critères composites S ITUATION NON IDÉALE (1) Etude TIME: Trial of invasive versus medical therapy in elderly patients with chronic symptomatic coronary-artery disease (TIME): a randomised trial. Lancet In favour of InvasiveIn favour of Medical InvasiveMedical

13 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Difficultés des critères composites S ITUATION NON IDÉALE (1) Etude TIME: Trial of invasive versus medical therapy in elderly patients with chronic symptomatic coronary-artery disease (TIME): a randomised trial. Lancet In favour of InvasiveIn favour of Medical InvasiveMedical

13 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Difficultés des critères composites S ITUATION NON IDÉALE (1) Etude TIME: Trial of invasive versus medical therapy in elderly patients with chronic symptomatic coronary-artery disease (TIME): a randomised trial. Lancet In favour of InvasiveIn favour of Medical Effet sur la mortalité masqué InvasiveMedical

13 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Difficultés des critères composites S ITUATION NON IDÉALE (1) Etude TIME: Trial of invasive versus medical therapy in elderly patients with chronic symptomatic coronary-artery disease (TIME): a randomised trial. Lancet  Les stratégies n’ont pas le même impact sur toutes les composantes In favour of InvasiveIn favour of Medical Effet sur la mortalité masqué InvasiveMedical

14 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Difficultés des critères composites S ITUATION NON IDÉALE (2) Etude STAT: Stenting versus thrombolysis in acute myocardial infarction trial. J Am Coll Cardiol « Compared with accelerated t-PA, primary stenting reduces death, reinfarction, stroke or repeat TVR for ischemia. » In favour of StentIn favour of t-PA Stent tPA

14 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Difficultés des critères composites S ITUATION NON IDÉALE (2) Etude STAT: Stenting versus thrombolysis in acute myocardial infarction trial. J Am Coll Cardiol « Compared with accelerated t-PA, primary stenting reduces death, reinfarction, stroke or repeat TVR for ischemia. » In favour of StentIn favour of t-PA Stent tPA

15 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Difficultés des critères composites S ITUATION NON - IDÉALE (3)

16 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III Difficultés des critères composites L ES PRÉCAUTIONS POUR INTERPRÉTER UN CRITÈRE COMPOSITE 1.Evènements « équivalents »? 2.La fréquence de survenue des composantes est-elle comparable? 3.Quel est l’effet du traitement sur les différentes composantes? L ES PRÉCAUTIONS POUR INTERPRÉTER UN CRITÈRE COMPOSITE 1.Evènements « équivalents »? 2.La fréquence de survenue des composantes est-elle comparable? 3.Quel est l’effet du traitement sur les différentes composantes?

17 Intérêts et difficultés d'un critère composite pour l'évaluation d'un médicament en Phase III References Dargie HJ. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial. Lancet 2001;357(9266): Freemantle N, Calvert M, Wood J, Eastaugh J and Griffin C. Composite outcomes in randomized trials: greater precision but with greater uncertainty? JAMA 2003;289(19): Investigators T. Trial of invasive versus medical therapy in elderly patients with chronic symptomatic coronary- artery disease (TIME): a randomised trial. Lancet 2001;358(9286): Le May MR, Labinaz M, Davies RF, Marquis JF, Laramee LA, O'Brien ER, et al. Stenting versus thrombolysis in acute myocardial infarction trial (STAT). J Am Coll Cardiol 2001;37(4): Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R and Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000;342(3):