29 mars 2010 Quel est le risque infectieux sous anti-TNF ? Jean SIBILIA Service de Rhumatologie CHU Strasbourg

Risque infectieux dans la PR avant l’ère des biothérapies (NOAR) Etude observationnelle prospective Inclusion entre 1990 et 1999, fin du suivi le 31 mars 2004 Suivi moyen : 7,8 ans Population : 2108 patients ≥ 16 ans, atteints de PR ou de rhumatisme psoriasique N=16503 patients/années Tx / 1000 PA (IC95%) RR ajusté âge – sexe (IC95%) Respiratoire 5.9 (4.8 -7.2) 3.5 (2.3 -5.4) Urinaire 2 (1.2 -3.4) Cutanée 1.9 (1.3 -2.7) (1.1 -3) Septicémie 0.9 (0.5 -1.5) 4 (2 -7.8) Arthrite septique 0.5 (0.2 -1) 2.2 (0.4 -12.5) Tous sites confondus 12.1 (10.5 -13.9) 2.7 (2 -3.4) Franklin J et al. Ann Rheum Dis 2007; 66 : 308-312

Les infections sous anti-TNF Toute dose vs placebo Dose faible vs placebo Forte dose vs placebo Forte dose vs faible dose OR (IC 95%) 2.0 (1.3-3.1) 1.8 (1.1-3.1) 2.3 (1.5-3.6) 1.4 (1.0-2.0) Sous anti-TNF 126 infections sévères dont seulement 12 granulomatoses (10 TBC, 1 histoplasmose, 1 coccidiomycose) Bongartz et al. JAMA 2006; 295 : 2275-86.

Infections sévères sous anti-TNF : méta-analyse et registres Cohort Nombre de patients Anti-TNF Infections sévères adjusted OR [95% CI] Meta analysis 3493 Infliximab et Adalimumab 2.0 [IC, 1.3-3.1] Germany: RABBIT 346 512 Infliximab Etanercept 2.1 [IC, 0.8-5.5] 2.2 [IC, 0.9-5.4] Sweden: ARTIS 4167 3 anti-TNF 1,3 [IC, 1,2-1,5]  UK: BSRBR 7664 2878 1190 3596 1,0 [IC, 0,7-1,6]  1,1 [IC, 0,7-1,7]  1,0 [IC, 0,6-1,5]  USA: Unitedhealth 2393 1,9 [IC, 1,3-2,8] USA: Medicare 469 1,0 [0,6-1,7] USA: NDBRD 6195 749 2149 1,1 [0,9-1,4] 1,1 [0,6-1,9] 0,8 [0,6-1,1]

BSR biologics register répartition par type d’infection DMARDs anti-TNF N incidence / 1000 patient-années RR ajusté * (IC95%) infections respiratoires basses 36 26,6 (18,7–36,7) 203 20,6 (17,9–23,6) 0,77 (0,46 –1,31) peau et tissus mous 4 3,0 (0,8–7,6) 118 12,0 (9,9–14,3) 4,28 (1,06 –17,17) os et articulations 68 6,9 (5,4 –8,7) 1,12 (0,32–3,88) voies urinaires 3 2,2 (0,5– 6,5) 45 4,6 (3,3– 6,1) 1,70 (0,32–9,03) * ajusté sur âge, sexe, sévérité, comorbidité,corticoïdes, manifestations extra-articulaires, tabagisme Dixon WG. Arthritis Rheum 2006; 54, 8: 2368–2376

Risque d'infections pulmonaires sévères : registre de la BSRBR 9 882 patients PR traités par anti-TNF suivis de façon prospective (Dec 01-Jul 07) 5 265 ETA, 3 569 INF, 3 907 ADA, 2511 > 1 anti-TNF Comparaison avec 2 883 patients PR active sous DMARD 774 infections sévères pulmonaires durant la période d'exposition DMARD n=2883 Tous Anti-TNFα n=9882 Cas d’infections pulmonaires 128 469 Incidence/ 1000 PA 24,6 21,0 RR: 0,79 (IC 95% 0,58-1,07) Pneumocystis n=6, Legionella n=8, présents uniquement sous anti-TNF Dans ce registre, les anti-TNFα n’augmentent pas l’incidence des infections sévères pulmonaires par rapport aux DMARDS. Ces infections pulmonaires n’ont pas de caractéristiques particulières : pas d’augmentation de la sévérité et de la mortalité (à 30 jours). The influence of anti-TNF Therapy upon The incidence and Severity of Serious lower respiratory Tract infections in patients with RA : Results from the BSR Biologics Register (BSRBR). WG Dixon et al. Rheumatology 2008 (suppl),abstract 157

Risque d'infections pulmonaires sévères : registre de la BSRBR Le risque d’infections sévères pulmonaires apparaît supérieur avec les anticorps monoclonaux IRR (95% IC) vs étanercept ajusté sur âge, sexe et date d’entrée dans registre 1.56 (1.25-1,95) 1,53 (1.21-1,94) Dernier anti-TNF reçu Adalimumab Etanercept Infliximab Référent ADA 24,9/1000 PA INF 25,1/1000PA ETA 16,4/1000PA The influence of anti-TNF Therapy upon The incidence and Severity of Serious lower respiratory Tract infections in patients with RA : Results from the BSR Biologics Register (BSRBR). WG Dixon et al. Rheumatology 2008 (suppl),abstract 157

Registre BSRBR : le surrisque d'infection sous anti-TNF observé pendant les 90 premiers jours … disparaît après 1 an ! Dixon et al. Arthritis Rheum 2007;56:2896-904.

Risque d’infection sévère sous anti-TNF Dépendant de la durée d’exposition aux anti-TNF (Cohorte nord-américaine) Risque d’infection bactérienne sévère sous anti-TNF x 4 versus MTX dans les 6 premiers mois de traitement (HR=4,2 [2,0-8,8]) (1) Cohorte rétrospective à partir d’une base de données d’une compagnie d’assurance MTX (n=2933) Non exposés 1,5 (1,1-2,1) Exposés > 6 mois IRR (IC 95) 1,7 (1,0-2,6) Etanercept (n=1412) 1,3 (0,7-2,5) (0,8-2,1) 1,6 (0,7-3,5) 1,9 (1,0-3,5) 1,1 (0,5-2,2) (0,7-2,9) Infliximab (n=850) 2,4 (1,2-4,7) 4,3 (2,5-6,9) Incidence (100 pts/années) < 6 mois (1) Curtis JR et al. Arthritis Rheum 2007;56:4226-7. (2) Curtis JR et al. Arthritis Rheum 2007;56:1125-1133.

Registre RABBIT RA oBservation of BIologic Therapy Patients inclus après échec d’un DMARD Soit autre DMARD (N = 1774) Soit biologique (N = 3270) Fréquence des infections sévères Analyse de l’évolution du risque infectieux en fonction du temps d’exposition MAIS : Plus aucune différence si l’on ne prend en compte que les patients qui demeure sous biologique au delà de 3 ans Le risque demeure stable (autour de 2% PA) sur 3 ans Listing L et al. ACR 2009. Arthritis Rheum, 60, S731-2

Registre RABBIT RA oBservation of BIologic Therapy Facteurs associés au risque infectieux : Listing L et al. ACR 2009. Arthritis Rheum, 60, S731-2

Le risque infectieux dans la PR : les corticoïdes demeurent un FdR majeur à l’ère des biothérapies Étude rétrospective de cohorte 24.530 PR vs 500.000 témoins Suivi moy. = 7 ans RR IC 95% Taux de 1er hospitalisation / infection 2,03 1,93 – 2,13 Biothérapie (risque ajusté) 1,21 1,02 – 1,43 Méthotrexate (risque ajusté) 0,81 0,70 – 0,93 Hydroxychloroquine (risque ajusté) 0,74 0,62 – 0,89 Léflunomide (risque ajusté) 1,02 0,79 – 1,32 Salazopyrine (risque ajusté) 0,82 0,58 – 1,16 Corticothérapie orale (risque ajusté) 1,92 1,67 – 2,21 ≤ 5 mg/j 1,32 1,06 – 1,63 6-10 mg/j 1,94 1,53 – 2,46 > 10 mg/j 2,98 2,41 – 3,69 Smitten J. Rheumatol 2008 ; 35: 387-393

Anti-TNF et risque de tuberculose Adverse event reporting system de la FDA (1998-2002) 197.000 Infliximab  255 infections granulomateuses 113.000 Etanercept  68 infections granulomateuses Wallis et al. Clin Infect Dis 2004; 38 : 1261-5.

Le risque de tuberculose sous anti-TNF : l'étude RATIO Nombre de patients traités par anti-TNF en France durant les 3 années de 2004 à 2007 57 711 patient-années Age moyen : 55,2 ans (SD:15,8) Sex ratio : 49,1% d’homme Répartition entre les anti-TNF durant les 3 années de 2004 à 2006 : 49% ETN 33% INF 18% ADA Tubach F et al. OP-43. SFR 2008

Le risque de tuberculose sous anti-TNF : l'étude RATIO L’observatoire national RATIO 490 centres  3 ans  69 tuberculoses 30 patients IDR<5 mm 11 patients IDR 5 à 10 mm Intérêt des nouveaux tests (Quantiféron°, T-spot TB°) Aucune tuberculose n’est survenue en cas d’AB prophylaxie préalable 22 patients sans IDR parmi les 69 tuberculoses Tubach Ann Rheum Dis 2008;67:52-8

Le risque de tuberculose sous anti-TNF : l'étude RATIO Comparaison des incidences de tuberculose 69 cas, majorité PR : 40 PR,18 SpA, 9 Colites inflammatoires, 1 psoriasis, 1 Behcet Recueil des cas survenus sous anti TNF, quelle que soit l’indication 69 cas colligés durant 3 ans depuis la mise en place des recommandations de dépistage de la tuberculose (modifiées par l’AFSSAPS en juillet 2005 par l’abaissement du seuil de positivité de l’IDR de 10 à 5 mm) En 2008 : à l’EULAR, ACR et SFR = première présentation des résultats des études d’incidence et cas témoin dans le but d’identifier des facteurs de risque de tuberculose et de comparer l’incidence par rapport à la population francaise globalement et pour chacun des anti TNF utilisés. 2 témoins sous traitements par cas Calcul d’une incidence standardisée sur l’âge et le sexe Calcul d’un SIR = standardized incidence ratio en comparaison avec la population francaise Étude cas témoin en utilisant un modèle de regression logistique pour identifier les FDR Remarques : Dépistage insuffisant mais chimioprophylaxie anti BK efficace Le message : Il existe un sur risque sous ETN qui est controlé par la prophylaxie anti BK contrairement aux ACM ► Pas d’augmentation significative du risque de tuberculose sous ETN comparativement à la population générale chez les patients screenés Tubach F et al. OP-43. SFR 2008

Les infections sous anti-TNF Etude RATIO : 490 services cliniques / France (2004-06) Etude cas témoins (1/2) : facteurs prédictifs de tuberculose Age HR : 1.04 (1.00-1.08) p=0.02 Zone d'endémie HR : 7.20 (1.6-31.2) p=0.008 Ada vs Eta HR : 10.05 (1.92-52.61) p=0.006 IFX vs Eta HR : 8.63 (1.38-53.78) p=0.02 Incidence estimée : Total : 39.2/100.000 PA Population générale : 8.7/100.000 PA Etanercept : 6/100.000 PA IFX ou Ada : 71.5/100.000 PA Tubach et al. Ann Rheum Dis 2008; 67 (suppl 1) : abst OP0014.

Le risque de tuberculose sous anti-TNF Wallis et al. Lancet Infect Dis 2008; 8 : 601-11.

Le risque de tuberculose dans la PR US-based pharmaceutical database : 112300 PR Risque de tuberculose Corticoïdes : RR : 1.7 (IC 95% : 1.3-2.2) Infliximab : RR : 1.6 (IC 95% : 1.0-2.0) Etanercept : RR : 1.2 (IC 95% : 0.9-1.8) Brassard et al. J Infect Dis 2008; 43 : 1532-7.

LT CD8 effecteur mémoire Rôle du TNF membranaire dans la défense anti-tuberculeuse … un marqueur des LT CD8 effecteurs (TEMRA) LT CD8 naïve CCR7+ CD45RA- LT CD8 mémoire CCR7+ CD45RA- LT CD8 CCR7- CD45RA- TEM LT CD8 effecteur mémoire TEMRA CCR7- CD45RA- Granulysine TEM : CD8+ CCR7- CD45RA- effection memory T cell TEMRA : granulysing expression CD8+ CCR7- CD45RA- effection memory T cell CD8 NK et NKT n'exprime pas la granulysine Bruns et al. J Clin Invest 2009; 119 : 1167-77. !

Macrophage infectés par M. tuberculosis Rôle du TNF membranaire dans la défense anti-tuberculeuse … un marqueur des LT CD8 effecteurs (TEMRA) Macrophage infectés par M. tuberculosis M. tuberculosis LT CD8 TEMRA TNFmb Granulysin

Macrophage infectés par M. tuberculosis Rôle du TNF membranaire dans la défense anti-tuberculeuse … un marqueur des LT CD8 effecteurs (TEMRA) Macrophage infectés par M. tuberculosis M. tuberculosis Complément CDC Infliximab LT CD8 TEMRA TNFmb

Macrophage infectés par M. tuberculosis Rôle du TNF membranaire dans la défense anti-tuberculeuse … un marqueur des LT CD8 effecteurs (TEMRA) Macrophage infectés par M. tuberculosis M. tuberculosis Complément CDC Infliximab LT CD8 TEMRA TNFmb

Bruns et al. J Clin Invest 2009; 119 : 1167-77. Rôle du TNF membranaire dans la défense anti-tuberculeuse … un marqueur des LT CD8 effecteurs (TEMRA) Réduction de l'effet cytolytique (antimicrobien) chez des patients PR (n=9) traités par Infliximab Etude de l'expression de la perforine (n=7) et de la granulysine (n=17) par les lymphocytes (cytométrie) avant et 2 semaines après Infliximab Pas de différence d'expression basale avec des lymphocytes de donneurs sains ! Bruns et al. J Clin Invest 2009; 119 : 1167-77.

Bruns et al. J Clin Invest 2009; 119 : 1167-77. Rôle du TNF membranaire dans la défense anti-tuberculeuse … un marqueur des LT CD8 effecteurs (TEMRA) Réduction du nombre (%) de LT CD8 TEMRA chez des patients PR et spondylarthropathie sous Infliximab  Etude par cytométrie de population de PBMC (CD8, CD45, CCR7) avant et après traitement (2 sem, 3 mois, 1 an) In vitro, l'addition de LT CD8 TEMRA sur des cultures de monocytes autologues infectés par M. tuberculosis induit la réduction de la charge microbienne ! Bruns et al. J Clin Invest 2009; 119 : 1167-77.

Le risque infectieux des anti-TNF Le risque infectieux sévère est multiplié par deux 5 à 6/100 patients-année Bongartz et al JAMA 2006;295:2275-83 Risque plus important d’infections cutanées RR 4,28 (1.06-17,17) Dixon et al Arthritis Rheum 2006;54:2368-71 Risque d’infections graves à VZV ou HSV Wendling et al Joint Bone Spine 2008 Plus d’infections fungiques ? Tsiodras et al Mayo Clinic Proc 2008;83:181-94

Observatoire Grippe & maladies systémiques J Sellam, J Sibilia pour le CRI

Objectif Étudier les grippes (lié à H1N1 ou saisonnière) sévères Description des cas de grippe compliqués et de leur évolution dans la population de rhumatismes inflammatoires et maladies systémiques Estimation de la fréquence des grippes compliquées (sous réserve du dénominateur) Identification des facteurs prédictifs des complications (surinfection bactérienne, SDRA,…)

Matériel et méthode Observatoire déclaratif à partir: de la newsletter (envoi mensuel depuis septembre à 1825 abonnés) du site web du CRI (1700 visites/mois) Fiches de recueil de données disponible en ligne www.cri-net.com Critères d’inclusion (tous nécessaires) : Patients ayant tout rhumatisme inflammatoire ou maladie systémique auto-immune sous immunosuppresseur ou biothérapie ou corticothérapie au long cours Hospitalisation pour syndrome grippal Grippe prouvée sur un prélèvement virologique (PCR positive)

Résultats préliminaires 7 cas déclarés avec hospitalisation 4/7: complications dont un lupus sans aucun traitement IS Analyse en cours 2 cas en attente Pathologie Traitement Complication Lupus systémique MMF, CT60mg/j SDRA, pneumonie à Klebsielle, OAP Aucun SDRA SPA Etanercept SDRA + surinfection bactérienne AJI MMF, CT Insuffisance rénale aigue, pancréatite PR Aucune Adalimumab Abatacept

Conclusion Peu de cas déclarés En dépit d’un outil de recherche internet qui a déjà fait ses preuves Lié à la faible prévalence de la grippe dans la population générale par rapport au nombre de cas attendus Certainement lié au faible nombre de cas de grippe sévère survenu dans cette population de patients Résultats plutôt rassurant mais grippe sévère possible même en l’absence de Tt immunosuppresseur Vous pouvez encore déclarer vos cas ! www.cri-net.com