Cours de Pharmacologie Master MVA-GBI ANTIBIORESISTANCE Professeur FECHTALI 2007-2008 2007-2008

PLAN INTRODUCTION CAUSES MECANISMES ORIGINES PROBLEMES VOIES DE PASSAGE DES GENES DE RESISTANCE A L HOMME CONCLUSION 2007-2008

INTRODUCTION La résistance aux antibiotiques: la capacité d'un micro-organisme de résister aux effets des antibiotiques. sélection naturelle par une mutation aléatoire ou échange de gènes de résistance (transfert horizontal) entre les bactéries. 2007-2008

CAUSES La résistance aux antibiotiques est la conséquence de l'évolution par sélection naturelle. le mode d'utilisation des antibiotiques comme: médicament chez l'homme, adjuvant alimentaire ou médicament chez les animaux d'élevages, y compris poissons, en phytopharmaceutique sur des plantes, influe fortement sur le nombre d'organismes résistants qui se développent. les diagnostics incorrects, les prescriptions abusives, l'utilisation inappropriée d'antibiotiques par les patients 2007-2008

MECANISMES la mutation de la cible de l’antibiotique. C'est un des mécanismes de résistance à la streptomycine, l'un des premiers antibiotiques utilisés pour traiter la tuberculose. La modification de l'antibiotique. C'est le mécanisme principal de résistance aux β- lactamines1 (famille de la pénicilline et des céphalosporines) La réduction de la perméabilité membranaire:les bactéries résistantes réduisent leur nombre de porines. L'efflux des antibiotiques. C'est l'un des principaux mécanismes de résistance de Pseudomonas aeruginosa, pathogène opportuniste responsable de nombreuses infections nosocomiales. 2007-2008

Origines La plupart des résistances en médecine humaine ne sont pas liées aux usages vétérinaires des antibiotiques On a estimé à environ « 4%  » les résistances humaines d’origine animale et cela concerne en général des pathogènes peu dangereux Néanmoins, il convient de minimiser les sources animales d’antibiorésistance 2007-2008

Micro-organismes pathogènes résistants majeurs en médecine humaine Micro-organismes Origine animale ? S. Aureus Methicilline-resistant oui (rare) Mycobacterium tuberculosis Non Streptococcus pneumoniae Non Streptococcus pyogenes Non Neisseria meningitidis Non Neisseria gonorrhoea Non Campylobacter spp Possible (peu d'évidence d'échec) Salmonella spp Possible (peu d'évidence d'échec) E coli (urogen 0157) Possible (taux de résistants très faible) Vancomycin-resistant enterococci Peut-être Pseudomonas aerugenosa Non Klebsiella spp Acinetobacter spp Non Enterobacter spp Non Micro-organismes pathogènes résistants majeurs en médecine humaine 2007-2008

Les problèmes liés à l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire PROBLEMES Les problèmes liés à l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire Diminution de la sensibilité ou résistance des pathogènes zoonotiques passant de l’animal à l’homme soit directement soit via la chaîne alimentaire Développement de résistance sur la flore commensale et passage des gènes de résistance à l’homme Rejet d’antibiotique dans l’environnement 2007-2008

Problème de la présence des antibiotiques dans l'environnement Certains antibiotiques sont excrétés sous leur forme active par l’animal ( fèces, urine) et persistent dans les lisiers et dans l’environnement Grande stabilité de certains antibiotiques: Ex:Tétracyclines : plusieurs mois dans les sols La Tiamuline reste stable dans un lisier de porc pendant plus de 180 jours Le temps de demi-vie de l’érythromycine dans le lisier de porc est de 41 jours Les antibiotiques ainsi excrétés peuvent agir sur les flores environnementales (lisiers…) . 2007-2008

Quels sont les germes de l’animal susceptibles de faire de la résistance et de poser des problèmes à l’homme? 2007-2008

Les germes susceptibles de faire de la résistance en MV Pathogènes animaux Zoonotiques Flore commensale Efficacité des traitements vétérinaires Efficacité des traitement Chez homme Problème écologique global Risque de colonisation définitive Surconsommation d'antibiotiques Enjeux individuels Enjeux collectifs 2007-2008

Les deux dangers de santé publique liés à l’antibiorésistance La transmission de pathogènes zoonotiques devenus résistants aux AB Salmonella Campylobacter E. coli La transmission de matériel génétique support de résistance et capable de coloniser la flore commensale digestive humaine Enterococci autres Enterobacteriaciae 2007-2008 G. Morris

VOIES DE PASSAGE DES GENES DE RESISTANCE A L' HOMME 2007-2008

Comment les gènes de résistance d’origine vétérinaire passent-ils à l’homme? 2007-2008

Le traitement d'animaux porteurs de germes zoonotiques va transférer à l'homme directement ou via l'alimentation des germes zoonotiques résistants 2007-2008

Passage direct de l’animal à l’homme de pathogènes zoonotiques Risques non professionnels du propriétaire….d’un animal Risques professionnels Éleveurs Bouchers Vétérinaires 2007-2008

Passage direct de l’animal à l’homme (risque non professionnel) rare immunodéprimé Le cas du Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline 2007-2008

Passage direct de l’animal à l’homme (risque professionnel) manipulation sans précautions des ATB (porc) 2007-2008

Exemple de transfert de résistance depuis l’ animal vers l’homme Salmonella arizonae depuis E coli de dindes (1986) Salmonella typhymurium depuis E coli de veaux (1992) E coli O157 depuis E coli commensal du rumen de veau (2002) 2007-2008

Passage indirect de l’animal à l’homme via l’alimentation Flore digestive Oui mais gérable Bactérie zoonotique Oui difficile à gérer Gène de résistance (flore commensale) Flore environnement 2007-2008

Les bactéries impliquées dans les transferts de résistance Bactéries zoonotiques Bactéries commensales 2007-2008

Germes zoonotiques et traitement aux antibiotiques Hôte 1 : animal Mutation (salmonella, campylobacter non pathogène pour l'animal) Antibio Sélection des mutants plus résistants Transfert : - direct animal / homme : plutôt rare - aliment +++ Hôte 2 : homme Infection avec un germe à sensibilité réduite 2007-2008

Exemple de bactéries zoonotiques impliquées dans l'antibiorésistance Salmonella spp 95% des cas humains (USA) soit 1.4x106 cas par an sont d'origine alimentaire Surtout trouvée chez les bovins Campylobacter jejuni 80% des cas humains (USA) soit 2x106 cas par an sont d'origine alimentaire 2007-2008

Salmonella L’usage des antibiotiques chez l’animal fait que les souches résistantes de Salmonella sont devenues fréquentes et elles sont responsables d’épisodes collectifs d’intoxication alimentaires. La plus commune des souches est Salmonella DT 104 qui présente une résistance à 5 antibiotiques (ampicilline, chloramphénicole, streptomycine, sulfaméthoxazole et tétracycline) 2007-2008

Conséquences pour la santé humaine du passage par voie alimentaire de salmonelles devenues résistantes Échec thérapeutique Souche DT104 ( résistance à la pénicilline, au chloramphénicol, à la streptomycine, aux sulfonamides, aux tétracyclines) résistance à la ceftriaxone Diminution de la sensibilité aux quinolones 2007-2008 G. Morris

C. jejuni est impliqué dans 90% des cas. Campylobacter C. jejuni est impliqué dans 90% des cas. La volaille est le principal réservoir C. jejuni résistant aux quinolones est devenu un enjeu de santé publique 2007-2008

2. Germes commensaux et traitements antibiotiques chez l’animal Hôte 1 : animal Mutation Antibiotique Sélection des mutants généralement non pathogènes mais pérennes (ex: coliformes) et parfois pathogènes (ex: entérocoques chez les personnes immunodéprimées) Environnement Passage direct à l'homme Autre homme (+++) chaîne alimentaire (+++) Hôte 2 : homme Colonisation pérenne - réserve de gènes de résistance  passage à pathogène - parfois gènes deviennent pathogènes ex: enterococci résistant à vancomycine et relation avec avoparcine 2007-2008

Systèmes ouverts et large réservoir Les écosystèmes de bactéries commensales posant des problèmes à l’antibiothérapie vétérinaire Systèmes ouverts et large réservoir Tube digestif Peau Système ouvert et faible réservoir Arbre respiratoire Système fermé et faible réservoir La mamelle 2007-2008

Le tube digestif comme réservoir de bactéries commensales Le plus large des réservoirs Exposé aux antibiotiques administrés par voie orale et à biodisponibilité réduite comme les tétracyclines chez le porc Exposé aux antibiotiques administrés par voie générale et excrétés dans le tube digestif via la bile ou par sécrétion intestinale (fluoroquinolones) L’impact des antibiotiques sur la flore digestive est systématiquement évalué pour les nouveaux antibiotiques lors de la demande d’AMM 2007-2008

Résistance : transfert horizontal de gènes d'une bactérie donneuse à une bactérie receveuse 2007-2008

Echange de gènes de résistance entre organismes Gram négatif Pseudomonas Enterobacteriaceae Vibrio cholerae Campylobacter Gram positif Staphylococci Enterococci Pneumococci Streptococci 2007-2008

CONCLUSION 2007-2008

Les vaccins ne présentent pas le problème de résistance. L’interdiction d’incorporer dans les aliments pour les animaux les antibiotiques utilisés en médecine humaine. Les vaccins ne présentent pas le problème de résistance. 2007-2008

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