Immunothérapie spécifique KN BENHALLA DJADOUN

HISTORIQUE En 1911, Noon et Freeman réalisent « une inoculation prophylactique contre le rhume des foins ». ITSC ITSL 1918 COOKE (techniques et hypothèses) 1984/1990 – Début des études DBPC dans l’ITS 1990-98 Règles de bonne pratique - WHO Position paper 1999- 2006: Essor de la désensibilisation sublinguale

The treatment of allergic diseases combines immunologic and pharmacologic therapy. In many patients, medications can relieve allergic symptoms without causing side-effects. The differences between pharmacologic and immunologic treatments of allergic diseases are not restricted to safety and efficacy. Drugs provide symptomatic treatment, whereas allergen avoidance and immunotherapy are the only therapeutic modalities which have the potential to modify the natural course of the disease WHO POSITION PAPER - Allergy 1998

Voies d’immunisation existantes Peau : injections sous-cutanées Muqueuse orale: Gouttes voie sublinguale Comprimés voie sublinguale : forme lyoc à dissolution flash forme comprimés à dissolution progressive comprimés voie orale Muqueuse nasale : Spray nasal

Rationnel de l’utilisation de l’ITS L’ITS est-elle utile? –Efficacité sur les symptômes et la consommation médicamenteuse –Modification de l’histoire naturelle Rapport bénéfice/risque (effets secondaires) Voie sous cutanée ou sublinguale?

Efficacité de l’ITS Immunothérapie dans la rhinite allergique Immunothérapie dans l’asthme Immunothérapie dans la rhinite allergique Immunothérapie et histoire naturelle de la maladie

Efficacité de l’ITS dans L’ASTHME ITS par voie sous cutanée (ITSC)

Mécanismes possibles de l’ITSC Induction d’AC bloquants de type IgG. Diminution à long terme des IgE spécifiques. Recrutement réduit des cellules inflammatoires. Glissement de la balance Th1 vers Th2 d’où introduction d’une régulation des lymphocytes T. Effets complexes mais modification réelle de la réactivité immunitaire chez l’individu allergique

Meta-analyse de l’efficacité de l’ITS sous cutanée dans l’asthme: 88 essais, 3792patients (1954- 2005)- AD/ E Abramson M, Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 8 Acariens 42 Pollens 27 Animaux 10 Mélange d’allergènes 6 Autres 3 Exclusion de 222 études en raison d’une mauvaise méthodologie

HRB spécifique

Effet Sur la Consommation Médicamenteuse Etudes ITS PLACEBO IC 95% ACARIENS POLLENS AUTRES

CONCLUSIONS “Whilst inhaled corticosteroid therapy remains the mainstay of asthma management, any reduction in this type of treatment while maintaining good asthma control would be welcome”.

CONCLUSIONS: Taille de l’effet EFFICACITÉ SUR LES SYMPTÔMES Nécessité de traiter 3 patients par ITS pour éviter une dégradation de l’asthme DIMINUTION DE LA CONSOMMATION MÉDICAMENTEUSE Nécessité de traiter 4 patients par ITS pour éviter le recours à une augmentation du traitement

CONCLUSIONS RÉDUCTION SIGNIFICATIVE DE L’HRB SPÉCIFIQUE RÉDUCTION MODEREE DE L’HRB NON SPÉCIFIQUE Effet modeste sur la fonction pulmonaire RISQUE DE RÉACTION SYSTÉMIQUE POUR 1 PATIENT SUR 9 RÈGLES DE BONNE PRATIQUE Un seul essai compare ITSC et CS inhalés Pas d’amélioration: mélange d’allergènes

Efficacité de l’ITS dans L’ASTHME ITS par voie sublinguale (ITSL)

Génération de lymphocytes T régulateurs (producteurs d’IL-10 et de TGF-β) diffusant dans l’organisme par voie sanguine Y Y Y Th2 IgG (Th1) IFN- Th1 IL-10 IDO Allergen IgG4 (modified TH2) Mécanismes moins bien identifiés Inflammatory Dendritic Oral cells Tr IL-10 IgE (Th2) From T. Bieber EAACI 2001 Tr = T regulatory lymphovcytes

Quelques restrictions méthodologiques 25 publications: 1706 patients Adultes et Enfants 25/119 Aucune R° sévère Quelques restrictions méthodologiques

9 études retenues/73 : Etudes contrôlées, en double aveugle 441 patients (232 traités, 209 placebo) CONCLUSIONS Hétérogénéité des études Scores différents Réduction des symptômes Réduction de l’utilisation des corticoïdes

EFFICACITÉ SUR LES SYMPTÔMES Réduction des symptômes (p = 0.02)

EFFET SUR LA CONSOMMATION MÉDICAMENTEUSE Réduction significative de l’utilisation des corticoïdes (p=0.007)

Efficacité de l’ITS dans LA RHINITE ALLERGIQUE ITS par voie sous cutanée (ITSC)

Cochrane Database Systematic Review Allergen injection immunotherapy for seasonal allergic rhinitis* 51études retenues/ 1173 : Etudes contrôlées, en double aveugle 1645 patients/ 1622 placebo- Adultes Réduction du score de symptômes (15 essais) Réduction du score de recours aux traitements (13 essais) Amélioration QDV (5 études) Taille de l’effet difficile à mettre en évidence Adrenaline was given in 0.13% (19 of 14085 injections) of those on active treatment and in 0.01% (1 of 8278 injections) of the placebo group for treatment of adverse events. *Calderon MA et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1):CD001936.

Méta-analyse en pédiatrie (3-18 ans)* Etudes en double aveugle contre placebo 1966- 2006 70 articles identifiés - 10 retenus (484 patients) Réduction du score de symptômes :p=0,2 Réduction significative du score médicamenteux: p=0,03 Efficacité liée à la durée (>18mois) et aux allergènes polliniques * Adrenaline was given in 0.13% (19 of 14085 injections) of those on active treatment and in 0.01% (1 of 8278 injections) of the placebo group for treatment of adverse events. Penagos M al. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;97:141-8.

Efficacité de l’ITS dans LA RHINITE ALLERGIQUE ITS par voie sublinguale (ITSL)

4589 Patients: 2233 ITSL/ 2356 Placebo 60 études retenues E + AD 4589 Patients: 2233 ITSL/ 2356 Placebo Réduction significative des scores symptomatiques (49 essais) Réduction significative de la consommation médicamenteuse dans (38 essais) Amélioration de la qualité de vie n’a pu être jugée Conflit d’intérêt Adrenaline was given in 0.13% (19 of 14085 injections) of those on active treatment and in 0.01% (1 of 8278 injections) of the placebo group for treatment of adverse events. S. Radulovic et al. Allergy 66 (2011) 740–752 2011

Immunotherapy in children and adolescents with allergic rhinoconjunctivitis: a systematic review. 1619 patients: 0 à 18 ans 6 ITSC, 4 DS nasales, 7 DS orales, 11ITSL - ITSC et DS orales: résultats contradictoires - DS nasales: évidence faible - ITSL: aucune évidence d’efficacité Conclusion des auteurs: there is at present insufficient evidence that immunotherapy in any administration form has a positive effect on symptoms use in children and adolescents with allergic rhinoconjunctivitis. Roder E . Et al. Pediatric Allergy & Immunology. 19(3):197-207, May 2008.

Et Les Consensus? GINA (Update 2008) Effets modestes Comparer risque/ Bénéfice « Whether SIT can prevent asthma remains an area of investigation ». PRACTALL 2007 «  Injection immunotherapy reduces the use of asthma medications and consistently improves asthma symptoms” (SLIT) may be a safe and effective alternative to ITS sc injections in children

Evidences de l’ITS injectable et de l’ITS sublinguale ARIA 2007 Passalacqua G. & S Durham. JACI 2007; 119: 881-91 Critères ITSC ITSL Efficacité : rhinite Ib Ia Efficacité : asthme Efficacité: rhinite enfant Prévention des nouvelles sensibilisations IIa Efficacité à long terme Prévention de l’asthme Ia: preuve de méta-analyse d’études randomisées contrôlées Ib: : preuve d’ au moins une étude randomisée contrôlée IIa : preuve d’ au moins une étude contrôlée sanns randomisation

Sublingual Immunotherapy: World Allergy Organization Position Paper Réservée au spécialiste en allergologie Utile en cas de rhinite allergique associée à l’asthme Jamais en monothérapie dans l’asthme November 2009 - Volume 2 - Issue 11 pp: 233-281 Moins d’effets secondaires que l’ITS s/cutanée Hétérogénéité des études sur l’efficacité nécessité d’études supplémentaires

RECOMMANDATIONS POURLE DIAGNOSTIC ET LA PRISE EN CHARGE DE LA RA- SPLF Voie SC: efficace mais non dénué de dangers (grade A) Voie sublinguale: efficace et beaucoup plus sure (grade A) Rhinites sévères Rev Mal Resp 2010; 27: S79- S 106

Accidents de l’ ITSC Peuvent survenir à n’importe quel âge Même quand le médecin est présent Aucun allergène ne peut être considéré comme sans danger lorsque le patients y est allergique

Accidents de l’ ITSC / Patient Par Injection R° Locales R° Systémiques R° Anaphylactiques R° Fatales / Patient 26% à 82% 5% à 7% - Par Injection 0.7% à 4% 0.06% à1.01% 1 par million 1 par 2.5 million Amin HS et al. Evaluation of near-fatal reactions to allergen immunotherapy injections. Journal of Allergy and Clin Immunol 2006;117:169-75. Tankersley MS et al. Local reactions during allergen immunotherapy do not require dose adjustment. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2000;106:840-3. Tinkleman DG et al. Immunotherapy: a one-year prospective study to evaluate risk factors of systemic reactions. Journal of Allergy and Clinical Immunology 1995;95:8-14.

Facteurs de risques - Asthme instable, surtout si le VEMS < 70% Indication de désensibilisation incorrecte. - Utilisation simultanée de  bloquants, IEC , IMAO. - Rush désensibilisation.

Facteurs de risques Les facteurs de risques pour la survenue d’une réaction systémique sont identifiés : - Asthme instable, surtout si le VEMS < 70%

Classification des réactions indésirables lors de l’ITS GRADE MANIFESTATIONS Absence de symptômes 1: Réactions non spécifiques Céphalées,malaise, arthralgies. Manifestations probablement non IgE médiées. 2: Réactions systémiques légères Rhinite et / ou asthme (DEP > 60% VP). Classification de l’EAACI

Classification des réactions indésirables lors de l’ITS GRADE MANIFESTATIONS 3 : Réactions systémiques sans risque vital Urticaire Angio œdème Asthme sévère (DEP < 60 % VP) répondant bien au traitement. 4 : Choc anaphylactique. Réaction d’évolution rapide débutant par un prurit des mains ou un prurit laryngé Bronchospasme Hypotension. Classification de l’EAACI

ITS sublinguale : Quels effets secondaires ? Plus fréquents : Prurit buccal Œdème bucco-labial Moins fréquents : Douleurs abdominales: coliques; diarrhée Réaction légères, non persistantes survenant lors de la montée des doses La fréquence des effets secondaires est identique chez les enfants et les adultes

Qui ne doit pas recevoir une ITS ? Asthme sévère et / ou instable Enfant de moins de 5 ans Polysensibilisation ß bloquants Cardiopathies, Déficits immunitaires, Cancer Maladies psychiatriques Patients non compliants

Contre-indications relatives Absence de personnels qualifiés, médicaux et paramédicaux. Absence de moyens pour parer aux effets indésirables de l’ITS.

Equipement et médications Stéthoscope – tensiomètre –DEP Seringues pour inject° s/c ,IM,IV Adrénaline Antihistaminiques Corticoïdes IV Broncho-dilatateurs inhalés Solutés IV Source d’oxygène ,nébuliseur

Qui peut recevoir une ITS dans l’asthme? Asthme persistant bénin à modéré ne répondant pas suffisamment au traitement pharmacologique bien conduit et prescrit pendant une période suffisamment longue.

Qui peut recevoir une immunothérapie dans la rhinite allergique? Rhinites allergiques modérées et sévères Non contrôlés par traitement pharmacologique Patients refusant ou ne tolérant pas le traitement pharmacologique ( ARIA 2007)

Conditions recquises par l’ITS Allergènes bien identifiés: tests cutanés Responsabilité prouvée de l’allergène vis à vis des symptômes cliniques. Éviction impossible (pollens) ou inefficace (acariens). Mise en cause d’un faible nombre d’allergènes (au max. 2).

Conditions recquises par l’ITS Disponibilité d’un allergène standardisé. Acceptation des injections, du suivi prolongé (3 ans au moins), compliance +++ Informations aux patient et / ou parents des effets adverses potentiellement dangereux et consentement. Absence de contre indications.

Règles de bonne pratique Information des patients et/ ou des parents. Injection faite sous la responsabilité d’ un médecin. Possibilité de pallier à une réaction adverse. Avant l’injection, vérifier: - Date de péremption, disponibilité des médicaments d’urgence; - Absence de symptômes ,DEP; - Date de la dernière dose et tolérance.

Règles de bonne pratique Lors de l’injection, utiliser une seringue à usage unique de 1ml graduée au 1/100ème. Après l’injection: -Noter sur le carnet la concentration et la dose utilisée; - Vérifier l’absence de réaction indésirable; mesurer le DEP; - Garder le patient sous surveillance au moins 30 mn - Eviter l’exercice physique les heures qui suivent

Indications de l’ITSL Patients adhérents au traitement Allergie IgE dépendante Rhinite saisonnière ou perannuelle allergique modérée et sévère Asthme allergique persistant modéré Patients adhérents au traitement Enfin, si les injections sous-cutanées sont mal ou non tolérées

Apport de la biologie moléculaire Le détail de Der p 1, Der p 2 et Der p 10 permet de prédire l'utilité d'une ITS aux acariens: Si Der p 1 et Der p 2 prédominent: très bon résultat. Si Der p 10 est important: résultat médiocre et il est conseillé de ne pas désensibiliser...

ITS et histoire naturelle de la maladie

Prévention de nouvelles sensiblisations par d’autres allergènes de l’environnement

Prévention de nouvelles sensiblisations par d’autres allergènes de l’environnement: ITSC A. Des Roches et al. JACI 1997 Pajno et al. Clin Exp Allergy 2001: 138 enfants (5-8 ans ) asthmatiques mono-sensibilisés aux acariens - Etude randomisée : réévaluation 6 ans après l’inclusion Nouvelles sensibilisations Groupe 1 (n = 75 ) : DS pendant 3 ans 25% Groupe 2 (n = 63) : non DS 68%

Prévention de nouvelles sensiblisations par d’autres allergènes de l’environnement: ITSC Eng PA et al. Allergy 2002; Allergy 2006: 61: 198–201 23 enfants (rhinite ± conjonctivite/mono-sensibilisation aux 5 G) Néosensibilisations à 6 ans: p < 0,05. L’effet se poursuit 12 ans après L’immunothérapie spécifique évite l’acquisition de nouvelles sensibilisations à des pneumallergènes chez l’enfant (NP3= Méta-analyses de faible puissances ): Conférence d’experts SPLF 2007

Prévention de nouvelles sensiblisations par d’autres allergènes de l’environnement: ITSL Marogna M et al. Allergy 2004; 59: 1205-1210. Patients: 511 patients de tous âges- rhinoconjonctivite ± asthme Méthodes: étude en ouvert x 3 ans PAS de nouvelles sensibilisations P Groupe 1 (n = 319 ) : ITSL + TRT pendant 3 ans 16: 5,9% p < 0,001 Groupe 2 (n = 192) : TRT pendant 3 ans 64: 38%

Prévention de l’apparition ultérieure d’un asthme chez l’enfant atteint de rhinite saisonnière

Prévention de l’apparition ultérieure d’un asthme chez l’enfant atteint de rhinite saisonnière :ITSC L. Jacobsen , Allergy 1999 Möller C et al: 205 enfants (6-14 ans) : rhinite /conjonctivite allergique aux pollens de bouleau et/ou de graminées . Evaluation après 3 ans Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjonctivitis (the PAT-study). J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 251-256. p< 0,05

Prévention de l’apparition ultérieure d’un asthme chez l’enfant atteint de rhinite saisonnière :ITSL Novembre et al. JACI 2004;114:851-7 113 E à l’inclusion: RA sans asthme Evolution à 3 ans contrôles

ITS sous cutanée versus ITSL Sublinguale Extrait standardisé Dose Optimale: 5-20µ g Optimale: x 100 à 500 Efficacité + Apparemment comparable Sécurité Variable Bonne Compliance Difficile à apprécier Acceptation ± Cout Connu A préciser D’après Wallaert 2009; On Line

CONCLUSIONS Apport utile dans le traitement des pathologies allergiques Respect des indications et des CI Règles de bonne pratique +++ Avenir de l’immunothérapie

BEDJAIA 2012

DS par voie sublinguale : efficacité/DS injectable (KhinchiMS et al DS par voie sublinguale : efficacité/DS injectable (KhinchiMS et al. Allergy 2004; 59: 45-53) Patients et méthodes : étude en DA contre double placebo de 71 adultes atteints de RC ± asthme au pollen de bouleau, suivis pendant 1 à 3 ans Gr. 1 (SLIT) ………….. SLIT actif + placebo SC (n = 18) Gr. 2 (SCIT) …………. SCIT actif + placebo po (n = 21) Gr. 3 (placebo) ……... placebo po + placebo SC (n = 19) Groupe Score clinique (modif. vs. basal) Score médicament 3 (placebo) 1,45 2,01 1(SLIT) 0,78 (p < 0,01/placebo) 1,03 (p < 0,05/placebo) SLIT vs SCIT 2( SCIT) 0,48 (p < 0,001/placebo) 0,78 (p < 0,02/placebo) Conclusions des auteurs : la DS sublinguale est à peu près aussi efficace que la DS par voie SC

Le comprimé Simplification de la prescription, de l’administration , des conditions de conservation, Régularité de la dose administrée Simplification du schéma thérapeutique Etude GRAZAX: 306 patients Efficacité significative des doses 300 IR et 500 IR GRAZAX =169 Placebo: 169

ITSL: vers de nouvelles indications? Allergies alimentaires : Peu d’études randomisées. Indications: allergies IgE-dépendantes avec persistance de l’allergie au-delà de l’âge habituel de guérison Différentes techniques sont utilisées, injectables (effets secondaires ) orale et sublinguale, dont les études semblent prometteuses. Signification des effets de l’immunothérapie? effet persistant ou transitoire ou simple augmentation des doses tolérées.* * F. Rance. Immunothérapie et allergie alimentaire. Revue française d'allergol et d'immunol clinique; 48, numéro 3 pages 123-126 (avril 2008) Dermatite atopique Enfants < 5 ans

Avenir de l’immunothérapie Allergènes recombinants: - allergènes purs, produits à l’identique en quantité importantes - Problème: Spécificité étroite Protéines recombinantes: modifient le site de réactivité de l’allergène avec la molécule IgE Identification des épitopes T et B et leur modification éventuelle

Avenir de l’immunothérapie L’avènement des vaccins allergiques recombinants associés à des adjuvants non toxiques pour augmenter la réponse immune spécifique, permettront la réduction significative voire l’absence des effets secondaires. La découverte des Tolls récepteurs a permis d’envisager de nouvelles voies en associant allergènes et ligands de TLRs pour booster l’immunogénicité sans augmenter l’allergènicité de l’allergène.

Long term SLIT vs Budesonide for Seasonal Grass Allergy Marogna et al, Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;102:69–75.