PHARMACOTHERAPIE DE L’ EPILEPSIE Médicaments récents et en développement Prof. JM Maloteaux Service de Neurologie, Cliniques St Luc, & Unité de Pharmacologie, UCL B-1200 Bruxelles

Médicaments antiépileptiques classiques Valproate, phénytoïne, carbamazepine, phénobarbital, mysoline, phénéturide… Médicaments « récents » Vigabatrin, lamotrigine, gabapentine, felbamate, topiramate, tiagabine, oxcarbazepine, levetiracetam, prégabaline… Médicaments en développement (études)

Classiques Récents En développement 1912 ; phenobarbital 1939 ; phénytoïne 1953 ; carbamazepine 1958 ; ethosuximide 1963 ; valproate …

valproate, lamotrigine, topiramate, levetiracetam. Classification des antiépileptiques en fonction de leur spectre d’action; Antiépileptiques à « large spectre » : valproate, lamotrigine, topiramate, levetiracetam. Antiépileptiques à spectre « plus étroit » : phenobarbital, phenytoine, carbamazepine, pegabaline, gabapentin… Autres (souvent indication très particulière, y compris les maladies orphelines) : retigabine, …

Mécanismes d’action des médicaments antiépileptiques Modulation des flux ioniques Blocage/modulation de canaux sodiques ou calciques réduction des flux ioniques excitateurs ! Mutations, Effets neurophysiologiques très rapides ! Aussi dans les arythmies cardiaques, la bipolarité, la migraine, les douleurs chroniques (neurogènes)… Activation GABAergique (Cl-) activation du récepteur GABA (directe ou allostérique) inhibition de dégradation du GABA Inhibition glutamatergique (Ca++) inhibition de libération du glutamate inhibition de récepteurs AMPA ou NMDA (entrée de calcium) ….

Excitabilité neuronale (Epilepsie) : Transmetteurs synaptiques (GABA/ Glutamate)et échanges ioniques (Na+, K+, Ca++, Cl-)

Ca++ Channels Na+ Channels Pregabalin, Gabapentine : calcium channels inhibition (a2d , P-Q-N-T) ; glutamate release inhibition Na+ Ca++ Channels EC IC K+ Glutamate release Na+ Channels Lamotrigine, Felbamate, Topiramate, Lacosamide, (Carbamazepine) : voltage dependent sodium channels inhibition ; decrease of transmitter release (glutamate) Glutamate (i/m) receptors

AMPA/kainate NMDA Ca2+ Na+ Na+ EC IC PPSE lent PPSE rapide domoic acid

Valproate, (Gabapentin): inhibition of GABA degradation (GABA transaminase) and GABA synthesis enhancement (glutamic acid decarboxylase) Vigabatrin : irreversible inhibition of GABA-transaminase Gabitril : GABA reuptake inhibition GABA GABAA receptors Benzodiazepines Barbiturates

Levetiracetam: inhibition of a SV2A protein of synaptic vesicles ; inhibition of transmitter release. SynapticSV2A protein

Médicaments génériques : essentiellement similaires s’il n’y a pas de malfaçon ! il faut des contrôles efficaces ! même quantité en principe(s) actif(s) même biodisponibilité, bioéquivalence même forme pharmaceutique apparence, couleur, goût peuvent différer

Autres indications des médicaments antiépileptiques Névralgie(s) essentielles(s) (trijumeau) : Carbamazepine, Phénytoïne, Pregabaline Troubles bipolaires (maniaco-dépressifs) : Valproate, Carbamazepine, Topiramate, lamotrigine Douleurs neuropathiques : Carbamazepine, Gabapentine, Prégabaline Migraines, (Facialgies vasculaires) : Valproate, Topiramate Certains troubles du rythme cardiaque (rare)

Antiépileptiques « inducteurs » microsomiaux : Augmentation de l’activité des cytochromes P450  métabolisme accéléré  interactions

Les médicaments antiépileptiques classiques

Acide valproïque, valproate Métabolisme, cinétique Doses Indications antiépileptiques Autres indications Interactions : ! Lamotrigine

Acide valproïque, valproate Effets indésirables Digestifs Hématologiques (thrombocytopénie) Hépatotoxicité (! Enfants) Symptomes SNC (vertiges, fatigue…) Hyperamoniumémie (stupeur, coma) Alopécie Prise de poids Tératogénicité (spina bifida)

Carbamazepine Métabolisme, cinétique (inducteur microsomial) Doses Indication antiépileptique Autres indications

Carbamazepine Effets indésirables Effets anticholinergiques Sédation, somnolence Instabilité, nausées, diplopie, ataxie Éruptions cutanées (svt. bénignes) SIADH, hyponatrémie Toxicité cardiovasculaire si surdosage (tricyclique) Troubles hématologiques (leucopénie) rares Troubles hépatiques (rares)

Phénytoïne Métabolisme, cinétique Doses Indications Induction microsomiale, liaison protéines plasmatiques, métabolisme saturable Doses Indications

Phenytoin !

Phénytoïne Effets indésirables Troubles digestifs Effets centraux (somnolence, ataxie, diplopie) Effets endocriniens Hyperplasie gingivale Effets tératogènes Anémie, rachitisme, ostéomalacie Troubles articulaires, rhumatismaux Hépatotoxicité, polynévrite, atteinte cérébelleuse (?) Augmentation des crises si surdosage

Phénobarbital Antiépileptique ancien, connu, peu couteux Métabolisme, cinétique (inducteur) Indications

Phénobarbital Effets indésirables Induction microsomiale Effets sur le SNC (sédation, somnolence, instabilité, ataxie, diplopie, confusion, coma) Éruptions (bénignes) Anémie, rachitisme, ostéomalacie, fractures Atteintes rhumatologiques Dépendance, sevrage si arrêt brutal

Primidone Métabolisé en phénobarbital Autre indication : tremblement essentiel

Autres… Phénéturide Succinimides, ethosuccimide Benzodiazepines Autres Apparenté aux hydantoïnes Succinimides, ethosuccimide Traitement du petit mal, absences Benzodiazepines Clonazepam, clobazam, diazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam… Autres Acétazolamide, flunarizine, …

Les médicaments antiépileptiques récents

Vigabatrin (Sabril®) ! Mécanisme d’action : inhibiteur irréversible de GABA-transaminase Indications : épilepsies rebelles, syndrome de West Aucune interaction, pas métabolisé, pas lié aux protéines plasmatiques, pas d’induction ni d’inhibition de CYP hépatique Effets indésirables sur le SNC, fatigue, céphalées, troubles pseudo-psychotiques (rares) Troubles visuels (champ visuel- acuité) fréquents, parfois graves et irréversibles  a éviter

Lamotrigine (lamictal®) Mécanisme d’action, pharmacocinétique Doses, indication « add-on » ou monothérapie Effets indésirables Troubles SNC (mineurs) Rash cutané (1%) parfois grave chez les enfants (Lyell)  doses progressives Atteintes hématologiques rare »s !! Si associé au valproate : Réduire la dose de valproate

Gabapentine (neurontin®) Doses 600 à 3.600 mg/j Mode d’action : augmentation de turn-over du GABA; inhibition de canaux Na+ Métabolisme, pharmacocinétique Pas de liaison aux prot. plasmatiques, pas inducteur microsomial, peu d’interaction Indications : épilepsie, douleur chronique

Felbamate (taloxa®) ! Métabolisme, pharmacocinétique, mode d’action Indication : epilepsies rebelles, Lennox-Gastaud Effets indésirables : risque d’anémie aplastique (1/1000) hépatite fulminante (1/10.000); contrôles sanguins indispensables

Topiramate (topamax®) Métabolisme, mode d’action (blocage canaux sodiques), pharmacocinétique Indications Effets indésirables ; digestifs, système nerveux central, calculs rénaux, perte de poids, (Qsymia® anorexigène) Peu d’interactions, pas inducteur. « add-on » ou monothérapie

Tiagabine (gabitril®) Mode d’action : inhibe la recapture du GABA Métabolisme, pharmacocinétique Indications Effets indésirables Système nerveux central Système digestif Rares atteintes hépatiques

Lévétiracetam (keppra®) Mode d’action, pharmacocinétique Très peu d’interactions, ni inhibiteur ni inducteur CYP450 Efficaces dans les syndrômes myocloniques

Prégabaline (Lyrica®) Mode d’action, Métabolisme Réduction d’efflux de glutamate (Ca++ dépendant) Peu d’interactions Indications: épilepsie, douleurs chroniques

Lacosamide (Vimpat®) Erlosamide, harkoseride Module les flux ioniques sodiques En ajout à d’autres antiépileptiques Traitement des crises partielles avec ou sans généralisation Risque de troubles de conduction cardiaques

Médicaments antiepileptiques récents Plus efficaces - Moins d’effets indésirables v Moins d’effets tératogènes v Moins d’interactions (CYP) v Autres indications que l’épilepsie v Economiquement meilleurs - (coût/bénéfice; court ou long terme) ?

Antiepileptic drugs in developpment

Phenobarbital, carbamazepine, valproate derivatives (less side effects)

Stiripentol, a GABAa agonist allosteric modulator Bbb

Rufinamide (Eisai, inovelon®) Lennox-Gastaud syndrome Sodium channels stabilization 35% reduction of the crisis frequence (but a high level of treatment interruption for poor efficacy) EMA approval, november 2009, orphan drug Reimbursement process ongoing in Belgium

SV2A protein inhibitors (Levetiracetam) 3H-breviracetam (ucb34714) binding to SV2A synaptic vesicle glycoprotein (Kd value, nM) g-butyrolactam >50.000 nM piracetam 24.800 nM levetiracetam 806 nM seletracetam 80 nM brivaracetam 62 nM ucb30889 53 nM (human cerebral cortex)

Talampanel Perampanel* Becampanel AMPA glutamate receptor antagonist Clinical phase II, 4 to 12 mg/d efficient in refractory partial onset seizures, safe and wll tolerated. Clinical trials (3 phase III) ongoing in epilepsy

Binding of the neurosteroid on the GABA receptor induces a shift of the GABA affinity curve to the left (lower KD value, higher affinity,higher GABA efficacy-chloride ions entry, inhibitory effect and decrease of neuronal excitability). Positive allostery

Information: www://cbip.be

Merci de votre attention