Molécules thérapeutiques anti-leishmaniennes Actualités,RECOMMANDATIONS OMS 2015 JFC Parasitologie Annaba 2015 Pr. FRIDJAT A.

Molécules thérapeutiques anti-leishmaniennes Amphotéricine B Amphotéricine B encapsulée (Ambisome®) Les dérivés pentavalents de l’antimoine (Glucantime®)

Amphotéricine B

Amphotericine B Présentation de la molécule: L'Amphotéricine B : antibiotique polyène macrolide actif contre Leishmania en raison de son affinité pour les stérols de sa membrane plasmique.

Un anti-leishmanien de première intention Amphotericine B Présentation de la molécule: Haptène dont la formule brute est C46H73NO20. Son statut actuel est passé de: Produit alternatif pour les leishmanioses résistantes aux antimoniés Un anti-leishmanien de première intention leishmaniose viscérale chez l’immuno déprimé leishmaniose muqueuse

Amphotericine B Forme : Elle s'utilise seulement en perfusion intraveineuse lente (6 à 8 heures); en solution glucosée à 5 %. L'Amphotéricine B, ou Fungizone®, se présente en flacons de 50 mg.

dose maxi 1 mg/kg par perfusion Amphotericine B Posologie: Doses progressives En 4jr dose maxi 1 mg/kg par perfusion de 0,1 à 0,5 mg / kg/jr

Amphotericine B Mode d'action : Inhibe la déméthylation du lanostérol qui s'accumule de façon anormale et provoque des modifications de la perméabilité de la membrane parasitaire entrainant une perte de substances vitales. Elle agit également sur les macrophages en stimulant leur production et en augmentant leurs capacités phagocytaires. Rajouter le point sur le 2èmè paragraphe

Amphotericine B Pharmacocinétique: Les concentrations plasmatiques efficaces sont de l'ordre de 0,5 à 2 mg/ ml. Elles sont rapidement atteintes, et même dépassées, dès le début de la perfusion et au delà de 24 h. L'élimination du produit est urinaire et lente: 40 % sont excrété pendant 7 jours après l'administration.

Amphotericine B Efficacité : Chez le hamster expérimentalement infecté est supérieure à celle des antimoniés. Dans le traitement de la leishmaniose viscérale, en Inde, elle a montré un pourcentage de guérison supérieur à celui de l'antimoine pentavalent. Son efficacité est également supérieure aux antimoniés dans le traitement de la Leishmaniose Cutanéo-Muqueuse grave.

Amphotericine B Tolérance : Les effets secondaires de l'Amphotéricine B sont de deux types: Les signes d'intolérance qui surviennent au moment de la perfusion  frissons céphalées, crampes, hypotension, vertiges, paresthésies, convulsion et vomissements. Exceptionnellement ont été rapportés des états de choc anaphylactique avec collapsus cardiovasculaire, voire arrêt cardiaque. Ces manifestations sont habituellement contrôlées par le ralentissement de la perfusion ou l'emploi de corticoïdes.

Amphotericine B Tolérance : La toxicité de l'Amphotéricine B est à la fois rénale et hématologique. troubles électrolytiques, avec hypokaliémie sont relativement fréquents. La toxicité directe de l'amphotéricine B sur la moelle osseuse et la diminution de la production d'érythropoïétine qu'elle entraîne, peuvent être responsables d'anémie, plus rarement de leucopénie et agranulocytose, et exceptionnellement de thrombopénie.

Amphotericine B encapsulée

Amphotericine B encapsulée Présentation de la molécule : Amphotéricine B lipidique  une toxicité réduite et d'un meilleur ciblage des compartiments infectés des cellules. Les nouvelles formulations sont très efficaces et bien tolérées. Parmi les 3 suivantes: L’Amphotéricine B liposomale (Ambisome®), L’Amphotéricine B colloïdale (Amphocil ®) l’Amphotéricine B complexe lipidique (Abelcet®), l'Ambisome ® est la molécule qui a le meilleur indice d'efficacité / inocuité mais c'est aussi la plus onéreuse

Amphotericine B encapsulée Présentation de la molécule : L’Ambisome résulte de l'incorporation de l'Amphotéricine B dans la bicouche membranaire d'un liposome, par une association non covalente avec les phospholipides et le cholestérol composant cette membrane.

Amphotericine B encapsulée Forme et posologie: L’Ambisome® est présentée sous forme d’ampoules de 50 mg d’Amphotéricine B. en solution glucosée à 5%, perfusée en 30 à 60 minutes. Le traitement actuel chez l’immunocompétent comprend six perfusions sur 10 jours, à raison de 3mg/kg pendant 5 jours et 3mg/kg au dixième jour

Amphotericine B encapsulée Mécanismes d'action: Supposés être les mêmes que ceux de l'Amphotéricine B conventionnelle. L'Amphotéricine B encapsulée ne dissocie pas les liposomes en milieu aqueux. Le produit s'accumule dans les tissus infectés et les cellules, en particulier les macrophages.

Amphotericine B encapsulée Pharmacocinétique: L'injection intraveineuse de 3 à 5 mg/ kg d'Ambisome® est suivie de pics sériques élevés et durables. La demi-vie d’élimination du produit estimée à 26-38 h suggère que les effets thérapeutiques de l’Amphotéricine B soient prolongés. L’Ambisome® se concentre dans le foie et la rate et à un degré moindre dans le rein et le cœur.

Amphotericine B encapsulée Efficacité  : L’Ambisome® a montré une activité in vitro vis-à-vis des souches de Leishmania au moins égale à celle de l’Amphotéricine B conventionnelle, et le plus souvent supérieure.

Amphotericine B encapsulée Tolérance: Chez le rat l’Ambisome ® a une toxicité moindre que l’Amphotéricine B conventionnelle, de l’ordre de 50 à 75 fois moindre.  L’accumulation hépatique de l’Ambisome® suggère qu’une hépato toxicité peut être observée à doses élevées.

Antimoniés pentavalents

Antimoniés pentavalents Présentation des molécules : Deux produits sont utilisés: l’antimoniate de N-méthyl glucamine. (Glucantime®) le stibiogluconate de Sodium (Pentostam®).  Ils ont une teneur en antimoine respectivement de 8,5% (85 mg/ml) et de 10% (100 mg/ml).

Antimoniés pentavalents Forme : Le Glucantime® se présente sous forme d'ampoules de 5 ml contenant 1,5 g soit 425 mg d'antimoine pentavalent. Le Pentostam ® est conditionné en flacons de 100 ml. Rajouter une diapo voies d’administration

Antimoniés pentavalents Voies d’administration : Les voies d'injection les plus couramment utilisées sont la voie IM profonde (Glucantime®) et la voie IV lente (Pentostan®). Les deux produits peuvent également être utilisés en infiltration peri-lésionnelle dans les leishmanioses cutanées localisées. Rajouter une diapo voies d’administration

Antimoniés pentavalents Posologie : La posologie actuelle selon les recommandations de l’OMS est de 20 mg d’antimoine/kg/jour, en cure de 20 jours dans le traitement de la leishmaniose cutanée, de 30 jours dans celui de la leishmaniose viscérale et la leishmaniose cutanéo-muqueuse. La cure peut être répétée après un temps de repos.

Antimoniés pentavalents Mode d’action : L’antimoine a une action inhibitrice sur la synthèse de l’ATP, sur l’oxydation glycolytique et sur celle des acides gras mais le mécanisme d’action demeure encore mal connu.

Antimoniés pentavalents Pharmacocinétique  : L’injection IV d’une dose de 10 mg d’antimoine / kg est suivi 15 minutes plus tard d’un pic de concentration sanguine de 10 µg/ml. L’élimination urinaire est rapide : 50% dans les six h et 80% dans les 24 h qui suivent l’injection. Les concentrations sériques résiduelles augmentent progressivement, ce qui pourrait expliquer l’apparition possible de l’intoxication à l’antimoine. Concentration sériques individuelles??

Antimoniés pentavalents Efficacité: L’efficacité des antimoniates dans le traitement des leishmanioses est confirmée par plus d’un demi- siècle d’utilisation. La résistance au traitement de certaines souches de leishmanies a été signalé dans certains foyers endémiques de leishmaniose viscérale et de leishmaniose cutanéo-muqueuse .

Antimoniés pentavalents Tolérance : Bien que de nombreux effets collatéraux aient été attribués aux antimoniés, la rareté d’effets secondaires cliniquement graves rapportés justifie la poursuite de leur utilisation. Les effets secondaires des antimoniés pentavalents se distinguent en signes de stibio- intolérance et signes de stibio- intoxication.

Antimoniés pentavalents Tolérance : La stibio- intolérance l’hyperthermie les frissons l’arthro-myalgie les éruptions cutanées Anaphylaxie la toux coqueluchoïde la tachycardie les lipothymies les hémorragies les troubles digestifs

Antimoniés pentavalents les signes de stibio-intoxication Signes généraux Hyperthermie, polynévrites, myalgies, arthralgies en fin de cure et traduisent un surdosage troubles cardiaques atteintes hépatiques pancréatiques ou rénales accidents hématologiques

Autres molécules

Autres Molécules Paromomycine C'est un antibiotique aminoglycoside dont l'activité anti- Leishmania a été prouvée. Elle est bien tolérée et active seule et en synergie avec les antimoniés pentavalents

Autres Molécules Fluconazole Anti-fongique bis-triazolé bénéficiant d’une excellente bio-disponibilité par voie orale et d’une bonne tolérance, le fluconazole a été évalué dans le traitement de la leishmaniose de l’Ancien Monde. Le fluconazole agit en inhibant la biosynthèse de l'ergostérol d'origine fongique. Il est plus spécifique de la synthèse des stérols des champignons que de celle des stérols des mammifères. 

Autres Molécules Allopurinol L’allopurinol est un analogue de l’hypoxanthine couramment utilisé dans le traitement de l’hyperuricémie. Il est actuellement utilisé uniquement pour le traitement de la leishmaniose canine. Il donne des résultats contradictoires selon les études sans obtention de stérilisation parasitaire.

1 cure / Ambisome = 10 x 1cure par Glucantime Autres Molécules AMBISOME 50 mg poudre liposomal pour perfusion = 152,00 euros. GLUCANTIME 1,5 g/5 ml Solution inject. Boîte de 5 Ampoules de 5 ml = 57,37 € 1 cure / Ambisome = 10 x 1cure par Glucantime