Faut-il utiliser le carvedilol en prévention secondaire de l’hémorragie digestive sur hypertension portale? A ROUEN : ON EST CONTRE

Introduction : Recommandations actuelles : prévention secondaire : Baveno V Mai 2010 : o Varices œsophagiennes : o Combinaison d’un BB et de la ligature élastique o L’addition de mononitrate d’isosorbide aux BB peut améliorer l’efficacité du traitement chez les non répondeurs hémodynamiques.

Introduction : Après un premier épisode d’hémorragie digestive sur varices chez les patients cirrhotiques : 70% de risque de récidive dans l’année, avec un taux de mortalité entre 20 et 35%. La diminution du gradient de pression porto-cave en dessous de 12 mmHg ou de 20% par rapport à sa valeur initiale est associée à une diminution significative du risque hémorragique et de sa récidive dans le cadre de l’HTP. Feu F, Lancet 1995

Introduction : Introduction du carvédilol car meilleur effet par rapport au propranolol sur la réduction du gradient de pression porto-cave dans certaines études….

Introduction : o Meilleur Effet sur le gradient de pression non consensuel selon les différentes études o Efficacité non démontrée en prévention secondaire de l’hémorragie digestive sur HTP o Effets secondaires : Hypotension artérielle Rétention sodée Insuffisance rénale o Coût

EFFICACITE SUR HVPG : Acute and 7-day portal pressure response to carvedilol and propanolol in cirrhotics : Journal of gastroenterology and hepatology 2002 : 36 patients inclus 18 patients : 25mg PO de carvedilol 1 fois, puis 12,5mg/j pdt 7j 18 patients : 80mg propranolol 1 fois, puis 80mg/j pdt 7j Mesure de HVPG 90 min après administration aigue puis après 7 jours

EFFICACITE SUR HVPG : Pas de différence significative sur la réduction d’HVPG entre carvédilol / propranolol : - à 90 min : 27%+/-31 / 23%+/-27 p=0,6 - à 7 jours : 28%+/-29 / 23%+/-20 p=0,6

EFFICACITE en prévention II : Méta-analyses :Nombres d’études/patient s : Type de BB :Résultats : BB+LVO vs BB Liver Int études / 409 patients Nadolol+ISMN (3) Propranolol+ISM N(1) Diminution récidive RVO RR=0,603 DS BB+LVO vs seul Aliment Pharmacol Ther études / 955 patients Propranolol (5) Nadolol (4) Diminution récidive hémorragique RR=0,68 DS et de la mortalité liée à hémorragie RR=0,52 DS BB+endoscopie vs endoscopie World J Gastroenterol études /1181 patients Propranolol (12) Nadolol (5) Diminution récidive hémorragique OR=2,20 DS Et mortalité OR=1,83 DS

EFFICACITE : prévention II : Randomized controlled trial of carvedilol versus nadolol + isosorbide mononitrate for the prevention of variceal rebleeding : Journal of Gastroenterology and Hepatoly 2012 : 61 patients carvedilol 6,25-12,5mg/j 60 patients nadolol 40-80mg+ISMN20mg/j Médiane de suivi : 30 mois

EFFICACITE : prévention II :

EFFICACITE : prévention I : Randomized controlled trial of carvedilol versus variceal band ligation for the prevention of the first variceal bleed : Hepatology 2009 : 77 patients carvedilol 12,5mg/j 75 patients VBL / 2 semaines jusqu’à éradication Médiane de suivi : 20 mois Diminution significative sur survenue 1 ère hémorragie avec carvedilol Mais pas de différence significative sur la mortalité globale 35% v 37% p=0,71 La mortalité liée à l’hémorragie : 3% v 1% p=0,26

EFFICACITE : prévention I : Carvedilol for primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhotic patients with haemodynamic non response to propanolol : Gut 2012 :

TOLERANCE : Carvedilol BBNS anti-a1-adrenergique Diminution du tonus vasculaire hépatique Diminution FC de l’index cardiaque Et de la vasoconstriction splanchnique Diminution des résistances hépatiques Diminution du flux portal Diminution de la pression portale Hypotension artérielle

Hypotension artérielle : Carvedilol, a new non selective beta-blocker with intrinsic anti-alpha1-adrenergic activity, has a greater portal hypotensive effect than propranolol in patients with cirrhosis : Hepatology 1999 : 35 patients cirrhotiques Randomisation : 14 carvedilol 25mg/j PO, 14 propranolol bolus de 0,15mg/kg IV puis 0,2mg/kg, 7 placebo Mesure des paramètres hémodynamiques avant et 1h après Diminution significative de la PAM avec le carvedilol et non avec le propanolol.

Hypotension artérielle : Acute and chronique haemodynamic and renal effects of carvedilol in patients with cirrhosis : Journal of Hepatology 1999 : 17 patients cirrhotiques inclus Évaluation des paramètres hémodynamiques 1h après administration de carvedilol 25mg et 4 semaines après 25mg/j de carvedilol 5 patients sur 17 incapables de suivre les 4 semaines de traitement en raison d’hypotension. 2 sur les 10 restants : diminution doses à 12,5mg en raison d’hypotension/vertiges/essoufflement

TOLERANCE : Randomized comparaison of long term carvedilol and propranolol administration in the treatment of portal hypertension in cirrhosis : Hepatology 2002 : o 51 patients cirrhotiques inclus o 26 carvedilol (30mg/j) / 25 propranolol (73mg/j) o Mesure des paramètres hémodynamiques et rénaux initialement et à 11,1 +/-4 semaines.

Hypotension artérielle : Résultats : o Plus grande diminution du gradient de pression avec carvedilol / propranolol o MAIS avec le carvedilol et non avec le propranolol : Diminution significative de la PAM : -11+/-1% versus -5+/-3% p=0,05

Rétention sodée : Augmentation significative du volume plasmatique +11,4+/-5% versus 0% p<0,05 Augmentation significative du poids : 11+/-5% versus 2+/-1% p<0,05 Introduction ou augmentation des doses de diurétiques : 27% versus 8% p=0,07 o rétention sodée avec le carvedilol, ce qui limite son utilisation chez les patients non ascitiques.

Insuffisance rénale : Effect of carvedilol on portal hypertension depends on the degree of endothelial activation and inflammatory changes : Scand J Gastroenterol 2006 : o 36 patients recevant 25mg/j de carvedilol pdt 30j o Paramètres hémodynamiques mesurés avant et après 30j d’administration o Insuffisance rénale chez deux patients ascitiques.

COUT : Aux USA, pour 30 jours de traitement : carvedilol 6,25mg 2/j : 15 dollars US Propranolol 40 mg 2/j :12 dollars US

CONCLUSION : Efficacité non évaluée en prévention II de l’hémorragie digestive sur HTP Effets secondaires majeurs – utilisation non préconisée chez cirrhotiques avec ascite, dysfonction rénale, et insuffisance hépato-cellulaire majeure (child B ou C). Pas le béta-bloquant de choix