SPECIFICITES PHARMACOLOGIQUES UTILISATION DES MEDICAMENTS & UTILISATION DES MEDICAMENTS CHEZ L’ENFANT Pr Claude DUBRAY Inserm CIC-501 – CHU de Clermont-Ferrand Labo Pharmacologie Médicale Inserm UMR 766 – EA 3848 Université d’Auvergne DIU Douleur & Soins Palliatifs Pédiatriques

La prescription à l’enfant de médicaments dépourvus d’une AMM spécifique pour un usage pédiatrique est estimée à : 90% en soins intensifs, 67% à l'hôpital 22% en pratique de ville. Ceci s'explique par : l'étroitesse du marché pédiatrique les difficultés techniques d'évaluation les difficultés d'application de la loi portant sur la protection des personnes ( consentement des parents en particulier).

L’enfant n’est pas un adulte en miniature

MODIFICATIONS DES COMPARTIMENTS CORPORELS AU COURS DU DÉVELOPPEMENT Protéine Autres H2O EC H2O IC Graisses Prematuré Nouveau-Né 4 mois 12 mois 24 mois 36 mois Adulte 0 20 40 60 80 100 % du poids corporel total Kaufman, Pediatric Pharmacology (Yeffe & Arande eds) pp 212-219, 1992

Des accidents graves ont révélés les spécificités pharmacologiques de chez l’enfant : la fibrose rétrolentale du nouveau-né, secondaire à de fortes doses d’oxygène (1952), les ictères nucléaires provoqués par l’hémolyse secondaire à la vitamine K hydrosoluble (1955), le « grey syndrome » dû au chloramphénicol, syndrome qui associe, chez le nouveau-né, pâleur, cyanose, difficultés respiratoires souvent mortelles (1959),

Distribution Absorption Métabolisme Elimination A.D.M.E. 1 - LES PARTICULARITÉS PHARMACOCINÉTIQUES Distribution I.V. Action pharmacologique Absorption PLASMA Métabolisme A.D.M.E. Elimination

FACTEURS POUVANT MODIFIER LA PHARMACOCINETIQUE CHEZ L’ENFANT A - Modification des phénomènes d’absorption. B - Modification des volumes de distribution. C - Ontogénèse des organes fortement impliqués dans les processus de métabolisme et d’élimination des Mdts (foie et reins)

A - Modification des phénomènes d’absorption. A1 - Voie orale  Vitesse de résorption intestinale:  chez le nouveau-né  pH gastrique: - Achlorydrie relative  fin du premier mois. ( Le niveau de sécrétion acide adulte n’est atteint qu’après 4 à 5 ans)  Vitesse de vidange gastrique (VG) : chez le nouveau-né (T1/2 VG = 90 minutes), Elle n’atteint les valeurs adultes (60 minutes) que vers 6-8 mois  Synthèse des acides biliaires 50% la naissance / adulte ==>  la résorption des produits liposolubles, notamment des vitamines A, D, E et K.  Le caractère exclusivement lacté de l’alimentation peut chélater certains métaux (fer) et en réduire l’absorption.

A2 - Voie rectale La résorption des médicaments est bonne à condition qu’ils soient sous forme de solution (superposable à la voie i.v.). Cette application est très utile au traitement urgent des convulsions par le diazépam, le midazolam,.. La résorption du produit est beaucoup plus aléatoire quand il est sous forme de suppositoire.

A3 - Voie intramusculaire  La vitesse de résorption des médicaments administrés par voie IM est réduite et aléatoire chez le nouveau-né en raison : des fluctuations du flux sanguin musculaire, de la faiblesse de ses masses musculaires de leur faible mobilité, en particulier chez le nouveau-né malade.  Le caractère douloureux de l'injection et le risque de blessure du sciatique ou de rétractions musculaires  éviter la voie IM chez le jeune enfant, à l'exception des vaccins pour lesquels cette voie est recommandée.

A4 - Voie percutanée la résorption percutanée est plus importante chez le nouveau-né et le nourrisson que chez l'adulte. rapport élevé entre la surface cutanée et le poids; augmentation de l'hydratation de la couche cornée. --> utile dans les maladies dermatologiques, en particulier infectieuses. --> Précautions++ pour Mdt à action systémique.

A4 - Voie percutanée La forte absorption transdermique explique les manifestations cliniques de surdosage après application cutanée : de glucorticoïdes (hypertension intracrânienne, ralentissement de la croissance), de pansements alcoolisés (coma éthylique), de produits iodés (hypothyroïdie), de vaseline salicylée (acidose), de camphre (convulsions) , d'hexachlorophène de mercure.

A4 - Voie percutanée A l'origine de ces intoxications on retrouve souvent des facteurs de risque ou un mésusage, tels que : l'application de trop grande quantité sur une surface corporelle relativement importante, un pansement occlusif, une répétition abusive des applications. La prudence incite à limiter les applications au strict nécessaire et d'éviter les applications sur une peau lésée.

A5 - Voie intraveineuse Les erreurs de doses sont plus faciles chez l’enfant  intoxications graves (théophylline, morphine, caféine, etc). Les petits volumes injectés sont parfois totalement "perdus" dans les espaces morts des tubulures  à l'origine d'inefficacité thérapeutique.

B - Modification des volumes de distribution. La distribution tissulaire est fonction : de la répartition des compartiments de l’organisme, de la vascularisation des différents organes, de la perméabilité des membranes du degré de liaison des produits aux protéines, … autant de facteurs qui se modifient au cours de la maturation de l’enfant.

Volume de distribution diminué Concentrations Volume de distribution diminué  + fortes conc. pour mêmes posologies Volume de distribution de référence Volume de distribution augmenté  + faibles conc. pour mêmes posologies Temps Prise de Mdt

Avec les médicaments hydrosolubles (  Vd) INFLUENCE DES MODIFICATIONS DU VOLUME DE DISTRIBUTION SUR LA PHARMACOCINETIQUE DE L’ENFANT Avec les médicaments hydrosolubles (  Vd) (aminosides, pénicillines, céphalosporines, phénytoïne, vancomycine, bêtalactamines …) ==> prescrire des doses plus importantes (tout particulièrement chez les nouveaux nés prématurés) Avec les médicaments liposolubles (  Vd) (diazépam, phénobarbital…) - le pic de concentration plus élevé, - le volume de distribution est plus faible, il faut donc prévoir des posologies plus faibles également.

LIAISONS AUX PROTEINES PLASMATIQUES Conditions physiologiques ou physiopathologiques : - Spécificité des protéines plasmatiques chez Nné et nourrisson - un pH bas peut réduire la liaison aux protéines de certains médicaments, - un état infectieux sévère peut diminuer les concentrations d’albumine circulantes et/ou le pH sanguin.   Médicaments exposés au phénomène d’interaction sur les liaisons protéines plasmatiques : - phénobarbital - phénytoïne - antibiotiques (sulfamides++) - diazépam - propranolol - lidocaïne

Barrière hémato-encéphalique plus perméable :  La fréquence des effets indésirables neurologiques à type de convulsions  L’intensité de l’effet dépresseur respiratoire des morphiniques chez le nouveau-né.

 Impact majeur sur la pharmacocinétique. C - Ontogénèse des organes fortement impliqués dans les processus de métabolisme et d’élimination des Mdts (foie et reins)  Impact majeur sur la pharmacocinétique.    Les modifications++ durant les premières semaines ou premiers mois de la vie.     Cette ontogénèse est assez mal connue dans le détail.

 Filtration glomérulaire : ONTOGENESE DES FONCTIONS RENALE  Filtration glomérulaire : - faible à la naissance : nouveaux nés à terme : 10 à 15 ml/min/m2 prématurés : 5 à 10 ml/min/m2 (adulte : 70-80 ml/min/m2) - double durant la 1ère semaine de vie    Fonction tubulaire : - fonction sécrétoire altérée à la naissance - valeurs « adultes » atteintes aux environs de 1 an Glomérule tubule

filtration glomérulaire

Gentamycine chez le nouveau-né

La sécrétion tubulaire, diminuée chez le nouveau-né, atteint une valeur adulte au deuxième mois de vie. Le temps de demi-vie des médicaments à élimination rénale importante (aminoglycosides, vancomycine, pénicilline, céphalosporines, digoxine, furosémide) est très augmentée pendant les premiers jours de vie.  Cela impose une diminution des posologies et un espacement des doses

(oxydation, hydroxylation, réduction, déméthylation) ONTOGENESE HEPATIQUE   Réactions de phase I Rôle ++ des cytochromes P450 hépatiques et intestinaux. (oxydation, hydroxylation, réduction, déméthylation) - Faible activité à la naissance - Les processus de maturation sont très variables selon les enzymes Ex1 : le métabolisme oxydatif augmente très rapidement après la naissance Ex2 : l’alcool déshydrogénase atteint les valeurs de l’adulte seulement à 5 ans.  Réactions de phase II (glycuroconjugaison, conjugaison au glutathion, acétylation, méthylation) assez bien documentées.

(conjugaison, acétylation, méthylation). ONTOGENESE HEPATIQUE Acétylation quasiment nulle à la naissance, ensuite apparition des phénotypes lents ou rapides à l’âge de 12 à 15 mois. L’activité enzymatique chez le jeune enfant (1 - 4 ans) dépasse celle de l’adulte (conjugaison, acétylation, méthylation).  le nouveau-né présente une réduction de la clairance et de la vitesse d'élimination de la plupart des médicaments métabolisés par le foie : théophylline, caféine, clonazépam, phénytoïne, paracétamol, atropine.

POIDS HEPATIQUE / POIDS CORPOREL AVEC L’AGE EVOLUTION DU RAPPORT POIDS HEPATIQUE / POIDS CORPOREL AVEC L’AGE 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 Poids du foie (% poids corporel) 0 5 10 15 20 Age (années)

VOIES METABOLIQUES HEPATIQUES DE LA CODEINE CHEZ L'ENFANT N-déméthylation codéine Norcodéine 0-déméthylation CYP 450 2D6  5% PM chez foetus = 0 glucuroconjugaison Morphine  10% codéine administrée Ratio morphine / codéine 2 fois plus important chez le nourrisson que chez l'enfant D'après H. Quiding 1992 Elimination rénale

L'immaturité de la glycuroconjugaison explique les manifestations graves d'intolérance au chloramphénicol (grey baby syndrom) chez le nouveau-né. En revanche, la sulfoconjugaison et la conjugaison au glycocolle sont matures à la naissance. Des voies préférentielles sont également utilisées. Ainsi, chez le nouveau-né : L'acide salicylique se conjugue au glycocolle (et non à l'acide glycuronique), le paracétamol est sulfoconjugué (et non glycuroconjugué comme chez l'adulte).

Concentration plasmatique de chloramphénicol Therapeutic range

EVOLUTION AU COURS DES PREMIERS MOIS DE LA VIE CYTOCHROME P450 EVOLUTION AU COURS DES PREMIERS MOIS DE LA VIE APPARITION EN PRESENT PERIODE APPARITION A CHEZ FŒTUS POST-NATALE 3-4 MOIS CYP3A7* CYP2D6 CYP1A2 CYP1A1 CYP3A4* CYP3A5 CYP2C9 CYP2C18/19 CYP2E1 (*) Forme la plus abondante « switch » CYP3A7 – CYP3A4 Lacroix et al Eur J Biochem 247; 625, 1997

La vitesse de maturation des voies métaboliques est variable Chez le nourrisson et le jeune enfant, l'activité métabolique est en général importante  clairance plus élevée que chez l'adulte  nécessité de rapprocher les doses unitaires L'âge de transition entre le statut d'hypométaboliseur constant du nouveau-né et celui d'hypermétaboliseur est établi pour quelques médicaments (caféine vers deux mois d'âge post natal).

INFLUENCE DE L’AGE SUR LES PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES DE LA MORPHINE t 1/2 Cl (h) (ml/min/kg) Prématurés 9,0  2,6 2,2  0,7 Nouveau-nés à terme 6,5  2,8 8,1  3,2 Nourrissons et enfants 2,0  1,8 23,6  8,5 D'après Kart T,Christup LL, Rasmussen M. Recommended use of morphine in neonates, infants and children based on a literature review. Part I. Pharmacokinetics. Paediatr Anaesth, 1997, 7 : 5-11

Temps de ½ vie d’élimination du diazépam Heures 80 70 60 50 40 30 20 10 Temps de ½ vie d’élimination du diazépam Nouveau-nés Nourrissons Enfants Adultes Prématurés à terme jeunes agés

2 - PARTICULARITÉS PHARMACODYNAMIQUES EN PÉDIATRIE Elles sont beaucoup moins bien connues que les spécificités pharmacocinétiques Les phénomènes de maturation peuvent expliquer une efficacité et une tolérance particulières de certains médicaments utilisés chez l'enfant. La tolérance aux médicaments est en général meilleure chez l'enfant que chez l'adulte (moins de polypathologies et co-prescriptions moins nombreuses).

PROCESSUS DE MATURATION DES CIBLES PHARMACOLOGIQUES RECEPTORIELLES OU ENZYMATIQUES (maturation pharmacodynamique)   Les études sont extrêmement parcellaires, mais les quelques exemples bien documentés confirment la réalité du phénomène.  Les nouvelles approches, basées en particulier sur l’étude du transcriptome, devraient permettre d’étendre considérablement nos connaissances.

Actions spécifiques des prostaglandines chez le nouveau-né Canal artériel - Fermeture par AINS - Maintien perméabilité par PGE1 Hyperplasie antrale avec gène à l’évacuation gastrique chez 6 Nné / 74 traités par PGE1 (Pelled et coll- 1992)

Certains effets indésirables sont particuliers à l’enfant. les syndromes extrapyramidaux et les méthémoglobinémies (Nné) du métoclopramide (PRIMPERAN ), Prévient les vomissements par blocage des sites dopaminergiques

Les phénomènes de croissance et de maturation expliquent la sensibilité particulière des enfants : au retard de croissance dû aux corticoïdes; à l'épaississement des os longs et à l'ossification prématurée des cartilages de conjugaison suspectés avec les quinolones, les rétinoïdes et certains macrolides; à la dyschromie dentaire des tétracyclines à l'hypertension intracrânienne de la vitamine A.

On explique mal la spécificité pédiatrique de certains effets indésirables : cataracte liée aux corticoïdes, hépatotoxicité de l'acide valproïque (DEPAKINE®), syndrome de Reye (hépato-encéphalite) et prise d'aspirine, effets paradoxaux des benzodiazépines diazépan (VALIUM®).