Les médicaments anti-cancéreux ("chimiothérapie") Utilisés seuls ou en association avec chirurgie et/ou radiothérapie. Interaction au niveau d’une ou plusieurs étapes clés du métabolisme des cellules cancéreuses. La plupart des médicaments anticancéreux agit sur les cellules en cycle. L’ADN est la cible privilégiée de la chimiothérapie. L’ARN ou les protéines cellulaires peuvent également être visés. Destruction des cellules malignes en préservant les cellules saines :

Anticancéreux et cycle cellulaire Action sur les cellules en cycle de multiplication du compartiment de prolifération : effet  »cycle-dépendant» Interaction covalente avec l’ADN peuvent agir spécifiquement à un "phase" précis du cycle: effet »phase-dépendante » Interaction avec les enzymes de la synthèse de l'ADN. Effet indépendant du cycle cellulaire : exemple : corticoïdes

mécanisme d’action et cycle cellulaire G1 Antimétabolites Anthracyclines Phase dépendants Repos post-mitotique S G0 Alkylants Sels de platine Bléomycine Cycle dépendants M G2 Poisons du fuseau Phase dépendants Repos prémitotique

Il n’y pas de chimiothérapie spécifique d’un cancer. Toutes les drogues sont toxiques sur les tissus sains également. Particulièrement les tissus à renouvellement rapide : peau phanères muqueuses tube digestif moelle Les effets secondaires sont nombreux. Les spécificités d'action d'un anticancéreux et les profils de toxicité conditionnent leurs modalités d’utilisation.

Les cibles des cytotoxiques : ADN : principale cible Protéines du cytoplasme Mitochondries Protéines membranaires

La durée de vie de l’animal est inversement proportionnelle à la quantité de cellules injectées. Il existe une relation linéaire entre la dose de chimiothérapie injectée et la survie : Les cellules sont en croissance logarithmique (ou exponentielle). Dans ce modèle linéaire, la curabilité va dépendre de la masse tumorale initiale, de l'activité de la drogue et du nombre d'administration du médicament.

Bases théoriques de la chimiothérapie : le modèle de Skipper : Modèle de la leucémie murine greffable L1210 B chimiosensibilité tumorale fonction de la rapidité de la croissance tumorale et de la fréquence du cycle cellulaire. bases de l'intensification en chimiothérapie, de la polychimiothérapie et du traitement adjuvant. Ce modèle linéaire avec 100 % de fraction proliférante ne correspond à aucune tumeur solide humaine. Grande avancées thérapeutiques dans les leucémies et les cancers pédiatriques plus proches de ce modèle.

La croissance tumorale humaine suit une courbe « gompertzienne » 2 : phase de croissance rapide : acquisition du volume tumoral maximal 3 : plateau anoxie et nécrose spontanée. 1: lent : faible nombre de cellules en division. La croissance diminue quand la taille tumorale augmente :

La plupart des drogues atteignent les cellules en cycle. Compartiment de différenciation Compartiment cellules souches Cellules en cycle Compartiment de prolifération Mort cellulaire spontanée Détermination de la fraction proliférante mesure de l'index de thymidine tritiée Mesure du Ki67 Mesure de l’index mitotique

La théorie de Goldie-Coldman La théorie de Goldie et Coldman repose sur le fait qu'au moment du diagnostic la plupart des tumeurs possèdent des clones résistants. Sélection de clones chimiorésistants Intérêt de l’utilisation de polychimiothérapie

Le concept de dose-intensité Relation linéaire entre la dose de chimiothérapie et la réponse Déterminer le meilleur rythme d’administration apportant les doses maximum permettant la régénération des tissus normaux en particulier myéloïdes Chimiothérapie séquentielle Intensification thérapeutique

Réduction de l’intervalle entre deux cycles de chimiothérapie séquentielle: administration de facteurs de croissance (G-CSF) limite la toxicité hématologique Exemple : cancer du sein, ovaire Moelle osseuse Cellules résistantes Cellules sensibles

Intensifications thérapeutiques : Effet dose dans les tumeurs chimiosensibles Produits utilisés dont la toxicité est surtout hématologique réversible doses x 5 ou par 10 toxicité médullaire sévère +/- définitive +/-prélèvement de cellules souches hématopoïétiques Sauvetage : Injection d’antidote : Ex : acide folinique après méthotrexate forte dose dans les ostéosarcomes Autogreffe de cellules souches périphériques ré-injection au décours de l’intensification Exemple : hémopathies

Voies d’administration La meilleure voie d’administration est définie par la pharmacocinétique Intraveineuse : Distribution optimale sans aléa d’absorption digestive. Mise en place d’un site veineux implantable Passages itératifs en hospitalisation de jour Médicaments avec bonne absoprtion digestive : vinorelbine Prodrogues : Capécitabine Voies particulières : intrathécale, intrapéritonéale, intrapleurale, intravésicale, intra-artérielle… Vectorisation : chimioembolisation, formes liposomales … Tendance actuelle : développement de formes orales de chimiothérapie

Intérêt et principes des associations : polychimiothérapie Eviter la sélection de clones résistants Effet additif ou synergique actifs individuellement sur la tumeur considérée mécanismes d’action différents et complémentaires, sans compétition métabolique sans résistance croisée connue profil de toxicité différent, permettant d'éviter des effets secondaires sévères et limitant. permettant éventuellement une synchronisation

Chimiothérapie curative AVEC CHIMIO 100 % SURVIE SANS CHIMIO 0% On peut être amené à prendre des risques. Exemples : cancer du testicule Ovaire Tumeurs pédiatriques Leucémies : chimiothérapie dose massive avec ou sans greffe de cellules souches

Chimiothérapie adjuvante administrée après le traitement local en cas de risque métastatique. maladie infra-clinique. facteurs de mauvais pronostic AVEC CHIMIO 60% SANS CHIMIO 50 % Lorsque le gain est > 5-10% Exemples : sein, colon On cherche une balance bénéfice-risque équilibrée

Chimiothérapie neo-adjuvante avant le traitement local (chirurgie et/ou radiothérapie.) réduire le volume tumoral afin de favoriser un traitement conservateur, lutter contre les micro-métastases Exemples : sein, sarcomes

SANS CHIMIO AVEC CHIMIO 0% 0% Chimiothérapie palliative : cancers métastatiques hors tumeurs germinales obtenir une rémission partielle ou complète réduire les symptômes liés à la maladie +/-prolonger la survie du patient SANS CHIMIO AVEC CHIMIO 0% 0% On privilégie le profil de toxicité et la qualité de vie Exemples : sein, colon

Mécanismes d'action Base de la classification  Interactions indirectes avec l'ADN En amont Inhibition de la synthèse des acides nucléiques Antimétabolites Inhibition enzymatique : Anti-topoisomérases  Interactions directes avec l'ADN  Réactions chimiques : alkylants  Modifications de structure : intercalants  Coupures : agents scindant En aval Inhibition de la formation du fuseau Poisons du fuseau Inhibition des synthèses protéiques

Les antimétabolites : inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques Analogie structurelle avec des substances endogènes nécessaires aux synthèses des acides nucléiques et des protéines. Suffisamment différente pour agir en tant qu’inhibiteur compétitif. Incorporation dans l’ADN et l’ARN de nucléotides modifiés entraînant l’interruption dans la synthèse de l’ADN et de l’ARN

Les analogues des pyrimidines Prodrogues : métabolisation intracellulaire indispensable. Mécanismes d’action complexes cytarabine (Ara C) Aracytine® : hémopathies Incorporation dans l'ADN inhibe les ADN polymérases 5-fluorouracile (5-FU) Fluoro-Uracile® : tumeurs digestives, sein, ORL Incorporation dans les acides nucléiques Inhibition de la thymidylate synthétase Gemcitabine Gemzar® : pancréas, poumon, vessie, sein Inhibition de la synthèse et des mécanismes de réparation de l ’ADN

Antimétabolites pyrimidiques : les fluoropyrimidines Chef de file : 5 FU: digestif, sein, ORL Alternatives orales : Capécitabine Xeloda ® Ftorafur UFT ® 1 2 : se transforme en 5-FUMP Inhibiteur irréversible de la thymidilate synthétase 2 1: directement métabolisé sous forme de 5FUTP et interfère avec la synthèse du RNA. 3 : l’acide folinique se transforme en tétrahydrofolate. Ce cofacteur augmente l’activité du 5FU

Analogues des purines Utilisation en hématologie 6mercaptopurine Purinéthol® thioguanine pentostatine Nipent® ludarabine Fludara® cladribine Leustatine® Prodrogues (sauf pentostatine) : actif après métabolisation intra cellulaire Inhibition enzymatique, à différents niveaux, de la voie de synthèse des purines Incorporation dans l'ADN

Les analogues de l'acide folique Méthotrexate (MTX) : hémopathies, osteosarcomes, sein Inhibition de la dihydrofolate réductase DHFR Blocage du cycle des folates Raltitrexed Tomudex® : tumeurs digestives Inhibiteur direct et spécifique de la thymidilate synthétase TS Pemetrexed Alimta® : mésothéliome, bronches Inhibiteur DHFR, TS, GARFT

Mécanisme d’action des antifoliques : cycle des folates donneurs de groupements méthyl Méthotrexate MTX : inhibiteur de la dihydrofolate réductase (DHFR) . Une dose importante d’acide folinique renverse son action et permet une chimiothérapie plus intense. Bloque l’activité de la thymidylate synthétase (TS) nécessaire à l’incorporation de nucléotides (dUMP, dTMP) dans l’ADN

Utilisation de l’acide folique et anti-TS

ANTI-METABOLITES ANTAGONISTES PYRIMIDIQUES 5FU diarrhée, mucites, syndrome pied-mains, spasmes coronaires Analogues oraux Capecitabine XELODA ® syndrome pied-mains, diarrhée Tégafur UFT ® mucites, diarrhée ANTAGONISTES FOLIQUES Méthotrexate pulmonaire, hépatique, rénale, muqueuse, encéphalopathies Raltitrexed TOMUDEX ® diarrhée, mucite, neutropénie (âge et créatinine) Permetrexed ALIMTA ® toxicité digestive et hématologique ANALOGUES NUCLEOSIDIQUES Gemcitabine GEMZAR ® Thrombopénie, immuno-allergie, toxicité rénale Cytarabine ARACYTINE ® Neutropénie, mucite, conjoncivite, rash ANTAGONISTES PURIQUES Fludarbine FLUDARA ® Immunosuppression, neutropénie, autoimmunité 6 mercaptopurine PURINETHOL ®

Les topoisomérases : enzymes assurant la spiralisation / déspiralisation de l'ADN relaxation des forces de torsion générées au moment de la réplication coupures transitoires de l'un (I) ou des deux (II) brins Religation

Les inhibiteurs des ADN topoisomérases II La topoisomérase II catalyse la coupure puis la religation des 2 bras de l’ADN. Elle permet à un segment de l’ADN de passer à travers un autre et à la molécule de s’enrouler encore plus. Les anti-topo II empêchent la séparation de l’enzyme et du DNA et créent des complexes de clivage. Arrêt du cycle en G2 puis aberrations chromosomiques et mort cellulaire. Produits synthétiques dérivés de la podophyllotoxine : étoposide (VP16) CBPC, hémopathies, testicule

Les inhibiteurs de l'ADN-topoisomérase I La topisomérase I ne permet la rupture et la religation que d’un seul brin. Topoisomérase tumorales > topoisomerases cellules saines. Les antitopoisomérases I forment un complexe avec l’enzyme au niveau de la fourche de réplication. Arrêt de la division en G2 Irinotécan, campto ® : colon Topotécan, hycamtin ®: ovaire, col, CBPC

Les substances réagissant avec l’ADN : les intercalants Intercalation dans l’ADN Modification de structure Insertion de molécules planes en anneau (noyaux aromatiques condensés) entre 2 brins détorsion de la molécule d'ADN Cassures mono ou bicaténaires Inhibition de la réplication et de la transcription Lors de la division cellulaire, il ne peut y avoir de désenroulement par les topoisomérases : effet anti topoisomérase II des intercalants

Les intercalants Anthracyclines : partie chromophore constituée de 4 anneaux aromatiques et d'un sucre daunorubicine Cérubidine®, Daunoxome® LA idarubicine Zavedos® LA pirarubicine Théprubicine® Toxicité médullaire Toxicité locale si extravasation Cardiotoxicité  Anthracènediones mitoxantrone Novantrone® épirubicine Farmorubicine® : sein doxorubicine=Adriamycine : sein, sarcomes, LNH, estomac Caelyx®

Les agents scindants : la bléomycine Se comportent comme des endonucléases : multiples cassures de la molécule d ’ADN (action radiomimétique) Indépendante du caractère proliférant de la tumeur Inactivée par métabolisation par une hydrolase absente seulement des tissus cutanés et pulmonaires Kaposi, Testicule

INTERCALANTS et INHIBITEURS TOPOISOMERASES INHIBITEURS TOPISOMERASE II ANTHRACYCLINES Doxorubicine, adriamycine Epirubicine FARMORUBICINE ® cardiaque, alopécie, neutropénie, vomissements, mucites, hémopathies secondaires Anthracyclines liposomales CAELYX ® syndrome pied mains, neutropénie MYOCET® Mitoxantrone NOVANTRONE ® neutropénie Etoposide VP16 stérilité, hémopathies secondaires INHIBITEURS TOPOISOMERASE I Irinotecan CAMPTO ® diarrhée, neutropénie Topotecan HYCAMTIN ® neutropénie BLEOMYCINE fibroses pulmonaire, aspect fouetté de la peau, Raynaud

Les substances réagissant avec l’ADN: les agents alkylants L’ADN étant constitué de bases azotées, on substitue par alkylation des bases et/ou des groupements phosphate de l’ADN. RCH2-X + H-R’ RCH2-R’ + HX Liaisons chimiques fortes avec des atomes riches en électrons : soufre ou azote du DNA. Formation d’adduits avec l’ADN, mais aussi ARN et protéines cellulaires. Formation de ponts chimiques stables intra ou intercaténaire de l’ADN. Ruptures de l’ADN Action « cycle indépendant ».

Les alkylants monofonctionnels : un seul lien chimique avec le DNA, Moutardes à l'azote chlorméthine Caryolysine® cyclophosphamide Endoxan®: sein, ovaire ifosfamide Holoxan®: sarcomes, LNH melphalan Alkéran®: myélome, ovaire chlorambucil Chloraminophène® busulfan Myléran® Hématotoxicité Toxicité digestive Cancers chimio-induits : DNA malformé partiellement réparé

Alkylants bifonctionnels : les dérivés du platine liaisons covalentes entre les deux chaînes du DNA. lésions plus difficiles à réparer. Guanine 7 Cisplatine ( CDDP): bronches, testicules, LNH, ovaire, épidermoïdes, estomac carboplatine: ovaire oxaliplatine : colon Guanine 7 Liaison avec l’ADN : directement responsable de l’activité cytotoxique du CDDP. Corrélée avec la concentration du platine lié à l’ADN. Les adduits inhibent la réplication de l’ADN. Inhibition du passage G2-M

ALKYLANTS ORGANOPLATINES Cisplatine Néphrotoxique, neuro et ototoxique Eloxatine OXALIPLATINE® Neuropathie aiguë au froid et chronique axonale Carboplatine PARAPLATINE ® Toxicité hématologique prescription adaptée à la céatinine MOUTARDES AZOTEES : toxicité hématologique +++ , stérilité Chlorambucil CHLORAMINOPHENE ® Mephalan ALKERAN ® hémopathies secondaires Cyclophosphamide ® hémopathies secondaires Ifosfamide HOLOXAN ® cystite hémorragique, encéphalites NITROSO-UREES : toxicité hématologique retardée, leucémies induites Fotemustine MUPHORAN ® Temodozolamide TEMODAL ® rash Procarbizine NATULAN ® Azoospermie, hémopathie

Les poisons du fuseau Alcaloïdes purs : vincristine (LNH, myélome), vinblastine ou semisynthétiques : vindésine, vinorelbine ( sein, poumons) dérivés de la pervenche En métaphase, la polymérisation des dimères de tubuline entraîne la formation et la croissance des microtubules Liaison plus ou moins réversible à la tubuline, sous-unité protéique des microtubules Désorganisation du fuseau lors de la mitose. Inhibition de la migration des chromosomes le long du fuseau. Action en phase M Toxicité hématologique et neurologique

Les taxanes Dérivés synthétiques ou hémisynthétiques de l’if : paclitaxel, taxol® et docetaxel, taxotère® : sein, ovaire, poumon . Lors de l’anaphase, les chromosomes se séparent. Les microtubules raccourcissent par dépolymérisation Favorisent une polymérisation excessive Création de microtubules anormalement stables. Altération de la mitose, de la morphologie cellulaire et des transports intra-cellulaires.

POISONS DU FUSEAU INHIBITEURS DE LA DEPOLYMERISATION DE LA TUBULINE TAXANES Paclitaxel TAXOL, PAXEN ® allergies, cardiopathie, neuropathie sensitive, arthralgies, myalgies, alopécie Doxetaxel TAXOTERE ® rétention hydrosodée, mucite, neutropénie, arthralgies, myalgies, alopécie, larmoiement, toxicité unguéale INHIBITEURS DE LA POLYMERISATION DE LA TUBULINE Vincristine ONCOVIN ® Vinblastine VELBE ® Vindésine ELDISINE ® Vinorelbine NAVELBINE ® parésie digestive rare, neutropénie fréquente

Effets secondaires Dépendent du type de produit prescrit Alopécie Nausées, vomissements Asthénie Toxicité hématologique Stérilité Insuffisance rénale Hépatite Pneumopathies Neuropathie, encéphalite Toxicité cutanée, muqueuse Grades NCI : Grade 1 : pas de traitement Grade 5 : décès

Toxicité hématologique : Destruction des cellules souches hématopoïétiques en voie de différenciation Tous sauf la bléomycine Neutropénie Anémie Thrombopénie Lymphopénie Adaptation de la posologie et de l’intervalle des cures en fonction de la toxicité hématologique. Antibiotiques Facteurs de croissance : GCSF, RhEPO Transfusion culots globulaires, concentrés plaquettaires nadir

Nausées et vomissements Stimulation des centres du vomissement. Le potentiel émétisant est variable selon les drogues, la dose, le mode d’administration. Facteur individuels : Antécédents de chimiothérapie De vomissements chimio-induits Âge (jeunes plus exposés) Sexe (femmes plus sensible) Anxiété Alcoolisme et âge > 70 ans protégent Cisplatine Adriamycine Ifosfamide forte dose

Précoces et aigus < 24 h La sérotonine est le principal médiateur Prévention : corticoïdes + sétrons (antag 5-HT3), aprepitant EMEND (antag NK1) Retardés : 1 à 7 jours Rôle de la neurokinine Prévention : corticothérapie +antagonistes dopaminergiques+ antag NK1 Anticipés : Benzodiazépines Psychothérapie

Mucite Favorisée par une radiothérapie concomitante, un mauvais état buccodentaire préalable. Douleur, infection, dénutrition Peut nécessiter la prescription de morphiniques et d’alimentation parentérale 5FU Docetaxel Antracyclines Prévention par hygiène bucco-dentaires Bains de bouche bicarbonatés Antifongiques Antalgiques Soutien nutritionnel

alopécie Commence environ 3 semaines après le début de la chimiothérapie persiste pendant toute la durée du traitement. réversible. potentiel alopéciant des drogues. Nécessite une information préalable Anthracyclines Taxanes endoxan, ifosfamide étoposide Cheveux courts Prothèse capillaire Hypothermie par casque réfrigérant : vasoconstriction entraînant une diminution de la toxicité sur les bulbes pileux Informer modalités de remboursement

Troubles du transit Diarrhée : le plus souvent médicamenteuse par toxicité muqueuse savoir évoquer une cause infectieuse en cas de fièvre ou de neutropénie associée Mesures hygiénodiététiques Lopéramide. 5FU en perfusion continue, dérivés oraux Irinotecan Constipation Alcaloïde de la pervenche ( neurotoxicité) morphiniques, Antisérotonergiques ou la pathologie elle même

Effets gonadiques Chez l’homme : Diminution transitoire ou définitive de la spermatogénèse. Amélioration sur 5 ans Prévoir autoconservation de sperme Chez la femme : espacement ou arrêt des cycles Rapproche l’âge de la ménopause Prévoir conservation ovarienne NE DISPENSE PAS D’UNE CONTRACEPTION EFFICACE PENDANT LA CHIMIO

Toxicité uro-néphrologique  Toxicité rénale Méthotrexate : précipitation tubulaire hyperdiurèse alcaline Cisplatine: nécrose tubulaire hyperdiurèse sodée++++ Chimioprotection : Amifostine, Ethyol ® : prodrogue => thiol => complexe avec les alkylants Toxicité vésicale cyclophosphamide, ifosfamide : cystite hémorragique Chimioprotection : Mesna Uromitexan ® : inactivation de l’acroléine, métabolite irritant pour la muqueuse vésicale formé au cours du métabolisme des oxazaphosphorines

Neurotoxicité Périphérique alcaloïdes de la pervenche : troubles de la sensibilité, hyporéflexie, constipation cisplatine : chronique, retardée, grosses fibres myéliniques, ototoxicité éloxatine : neurotoxicité aiguë, réversible au froid et chronique Centrale convulsions encéphalites atteintes cérébelleuses SIADH Démence troubles cognitifs

Toxicité cardiaque Toxicité des anthracyclines : Lésions oxydatives du myocarde. dose dépendante. Toxicité aiguë : modifications de l’ECG, trouble du rythme, myocardite, péricardite exceptionnelles Toxicité chronique retardée : de 1 mois à un an liée aux doses cumulées et au terrain cardiovasculaire et à l’association à d’autres cardiotoxiques. troubles du rythme, cardiomyopathie, insuffisance cardiaque congestive. cumulative : 550 mg/m2 doxorubicine 900 mg/m2 épirubicine Chimioprotection : Dexrazoxane Cardioxane® Effet cardioprotecteur : chélation des radicaux libres et des complexes de fer ferrique

Cancers chimio-induits Myélome, sein, ovaire, LNH Alkylants Leucémies aiguës 5 à 6 ans après la chimiothérapie précédées d’une phase subaiguë Inhibiteurs topoisomérases II : Doxorubicine, mitoxantrone, VP16 Leucémies aiguës1 à 3 ans

La résistance aux anticancéreux Tumeurs avec réponses rapide et complète à la chimiothérapie à visée curative Tumeurs très chimiosensibles initialement, mais résistance progressive acquise Tumeurs chimiorésistantes d’emblée : accessibilité de la tumeur vascularisation territoire de diffusion de la molécule (SNC...) territoire irradié Les cellules tumorales mutent et acquièrent des phénotypes de résistance soit spécifique soit généraux.

Diminution de l’accumulation intracellulaire des médicaments Défaut de systèmes de transport Défaut d’influx : methotrexate, moutardes azotées Excès d’efflux Modification du métabolisme des médicaments : De nombreux antimétabolites ne sont actifs que transformés en bases Altération conversion par kinases, phosphoribosyl transférases Inactivation par déaminases

Altération de la cible des médicaments Action sur les enzymes intracellulaires Modifications qualitatives et quantitatives qualitative : modification de structure ne gênant pas l ’activité enzymatique mais empêchant la reconnaissance de l ’anticancéreux topoisomérases tubuline et vinca-alcaloïdes quantitative : amplification génique de l ’enzyme cible thymidilate synthétase : 5FU dihydrofolate réductase : méthotrexate ligand cible anticancéreux anticancéreux Enzyme cible

Activation des systèmes de réparation de l’ADN Amplification des gènes de réparation Résistance au cisplatine Modification de l’expression des gènes Instabilité génétique des cellules cancéreuses sous l’effet de la pression de sélection Mutation, délétion, amplification altération de la transcription altération du mRNA, altération des protéines

Les résistances multi-drogues MDR : Multiple Drug Resistance Ils s’agit de résistance commune aux anti-cancéreux MDR dépendant de la glycoprotéine P gp 170: diminution de l’accumulation intra-cellulaire des anticancéreux par augmentation de l’efflux extra-cellulaire. dépend d’une glycoprotéine P codée par le gène MDR1 exprimé dans les tissus normaux excrétoires : tubules, rénaux, voies biliaires, barrière hémato-encéphalique, testicules. amplifié dans les tissus tumoraux ayant acquis une résistance MDR résistance croisée entre de nombreux cytotoxiques réversibilité par action compétitive d’autres médicaments : vérapamil, quinine...

Gp 170 pompe membranaire ATPase dépendante.

MDR associée aux anti-topoisomérases Diminution ou modification structurale de la topoisomérase II Altération de la fixation du médicament à l’enzyme La topo II est très réduite dans les cellules au repos : les drogues sont peu actives sur les tumeurs peu proliférantes

MDR associée aux enzymes métabolisant les médicaments Les enzymes de détoxification permettent naturellement d’éliminer les xénobiotiques. Oxydations en rapport avec le cytochrome P450 Inactivation et solubilisation par la glutathion transférase

Réparation par la cellule cancéreuse des dommages Enzymes de réparation : Transférases réparant les lésions des nitrosourées Protection contre les radicaux libres Glutathion transférase, catalase, superoxyde dismutase Production accrue du substrat naturel après exposition 5FU et méthotrexate : Augmentation mRNA et DNA Surexpression d’une glycoprotéine P dans le phénotype MDR