Pr Guata Yoro SY Année Scolaire 2015-2016 Université Cheikh Anta DIOP de DAKAR Faculté de Médecine, de Pharmacie, et d’Odontologie Laboratoire de Pharmacologie et Pharmacodynamie DISTRBUTION DES MEDICAMENTS Pr Guata Yoro SY Année Scolaire 2015-2016

INTRODUCTION Après résorption, le médicament atteint le sang circulant et se distribue dans les tissus La distribution dépend de la vascularisation et du débit sanguin régional de chaque tissu. Dans le sang, le médicament existe sous deux formes : Une forme libre qui est celle qui diffuse dans les tissus, et une forme liée aux protéines plasmatiques et aux cellules sanguines. La liaison du médicament à la protéine plasmatique suit la Loi d’action de masse selon l’équation M+P MP. La Constante d’Affinité MP Ka = M X P La forme liée aux protéines plasmatiques du médicament est inactive. C’est une forme de réserve du principe actif dans le sang qui sera libérée ultérieurement.

En règle générale, les médicaments liposolubles oint une forte fixation protéique, alors que les médicaments peu lipo- ou hydrosolubles ont une faible liaison aux protéines. Exemple : La digitaline est très liposoluble. Son taux de fixation protéique est de l’ordre de 90 %. La liaison aux protéines plasmatiques est réversible, il existe un équilibre entre les formes libres plasmatiques et tissulaires.

I. Liaisons aux Protéines Plasmatiques : Les Principales protéines de liaison sont : L’albunmine qui lie essentiellement les médicaments acides faibles, l’alpha1-glycoprotéine qui lie des médicaments acides et basiques, Les lipoprotéines plasmatiques lient préférentiellement des médicaments lipo-sulubles. Facteurs de Variations de la Liaison : La fraction libre d’un médicament d’un certain de nombre de facteurs : La Concentration de la protéine fixatrice, La Constante d’affinité la molécule vi à vis des sites de liaison, Le nombre de sites de liaisons sur la protéine plasmatique. Il existe des variations pathologiques de la liaison. En effet, l’efficacité et la toxicité peuvent être caractéristiques d’une liaison. Exemples : Une Hypo-albuminémie Syndrome Inflammatoire ( Concentration alpha 1 glycoprotéine)

2. Conséquences de la Fixation Protéique : 2.1 Solubilité du médicament : Le Dicoumarol (anticoagulant) est très peu soluble dans l’eau. Son Hydro-solubilité dans le plasma augmente considérablement suite à une bonne fixation protéique qui est de l’ordre de 99 %. 2.2 Effets Pharmacologiques : Seule la Fraction libre d’un médicament est susceptible d’induire une réponse pharmacologique. La Forme liée aux protéines plasmatiques ne diffuse pas dans les tissus, n’est ni dégradée, ni éliminée de l’organisme. C’est une forme de réserve du principe actif dans le sang circulant. Du fait de la réversibilité de la forme liée, celle-ci sera utilisable ultérieurement. En Conséquences : un médicament à Forte Fixation protéique : À une action lente à s’établir, Une fois que l’action est établie, elle est prolongée. Exemple : la phénylbutazone a un taux de fixation protéique de 99 %. Sa durée d’action est supérieure à 24 h. Les salicylates ont une faible fixation protéique. Leur durée d’action est de quelques heures.

2.3 Effets Thérapeutiques : Au cours d’un traitement, les premières doses du médicament se fixent essentiellement aux protéines plasmatiques. A ce stade, il n’y a pas d’action thérapeutique. L’effet thérapeutique proprement dit survient au bout de la 4e ou 5e dose. Pour les médicaments à forte fixation protéique, il est conseillé d’administrer en début de TTT, une dose élevée (Dose Charge) : Saturer rapidement les protéines plasmatiques, Accélérer l’apparition d’un effet thérapeutique. 2.4 Compétition : Elle survient à la suite de l’administration simultanée de deux médicaments ayant en commun des sites de fixation protéique. La compétition se traduit par le déplacement des sites de fixation de la molécule qui présente l’affinité la plus faible, par celle possédant la plus grande affinité. Exemple : Déplacement des anticoagulants par de sulfamides hypoglycémiants. Conséquences : Accidents hémorragiques

II. PASSAGE DES MEDICAMENTS AU NIVEAU DE LA BARRIERE HEMATO-ENCEPHALIQUE : L’absorption des molécules se fait généralement par diffusion passive. Les substances liées aux protéines plasmatiques, les ions et les composés hydrosolubles ne traversent pas la BHE par diffusion passive. En revanche, les substances liposolubles ont une bonne pénétration cérébrale. Le passage des médicaments dans le cerveau dépend du débit sanguin qui est très élevé dans le SNC (2 % poids corporel et 16 % du débit cardiaque), et de la surface considérable des capillaires (240 cm2/g Substance nerveuse). Augmentation de la perméabilité capillaire de la BHE au cours d’une inflammation des méningites : Conséquences : Pénétration de médicaments hydrosolubles.

III. DISTRIBUTION TRANSPLACENTAIRE DES MEDICAMENTS : La barrière placentaire es d’épaisseur variable selon l’évolution de la grossesse. Elle est épaisse en début de grossesse, environ 25 μm. Elle s’amincit considérablement pour atteindre 2 μm dans le dernier trimestre de la grossesse. Le passage des médicaments au niveau de la barrière placentaire se fait par différents mécanismes : Diffusion passive, Diffusion facilitée, Transport actif etc. Les substances liposolubles ont une bonne pénétration placentaire. Exemples : Thiopental (anesthésique), Neuroleptiques, Analgésiques. Les molécules hydrosolubles ne traversent pas le placenta par diffusion passive. Le placenta est une barrière métabolique par la présence d’enzymes de dégradation (MAO, Cholinestérases, enzymes de Conjugaison).

Vd = Dose Administrée/Concentration Plasmatique IV. NOTIONS DE VOLUME DE DISTTRIBUTION : 1. Définition : Le volume de distribution d’un médicament est un volume théorique, encore appelé volume virtuel dans lequel le médicament se distribuerait comme s’il était partout à la même concentration que dans le plasma. Vd = Dose Administrée/Concentration Plasmatique Vd s’exprime en L/kg. 2. Interprétations du Volume de Distribution : Le volume de distribution permet d’apprécier la localisaion du médicament dans les différents compartiments de l’organisme. Vd = 0,1 L/kg, le médicament est essentiellement dans le compartiment sanguin. La liaison plasmatique du médicament est restrictive. 0,1 ˂ Vd ˂ 0,6 L/kg, le médicament est essentiellement dans les liquides intersticiels. Sa pénétration tissulaire est faible. La liaison plasmatique est partiellement restrictive.

Vd ˃ 0,6 L/kg, la fixation tissulaire du médicament est importante Vd ˃ 0,6 L/kg, la fixation tissulaire du médicament est importante. La liaison plasmatique est dite permissive. C’est le cas des médicaments dont l’affinité tissulaire est supérieure à celle des protéines plasmatiques.