(A propos d’une série de 56 cas)

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1 (A propos d’une série de 56 cas)
RECONSTITUTION IMMUNITAIRE APRES GREFFE DE CELLULES SOUCHES DE SANG PLACENTAIRE NON APPARENTEES (A propos d’une série de 56 cas) Maria EL KABABRI Service Hématologie Pédiatrique Professeur Gérard Michel Hôpital Timone Enfants

2 SOMMAIRE INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION
CONCLUSION

3 SOMMAIRE INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION
CONCLUSION

4 Greffe de cellules souches hématopoïétiques : quel greffon ?
Donneurs volontaires non apparentés dans 40 registres La greffe de cellules souches médullaires : Traitement de choix pour certaines maladies malignes et non malignes.Les meilleurs résultats sont obtenus lorsque donneur et receveur sont HLA identiques et de la même fratrie. Ce type de donneur n’existe que dans 20-25% des cas MONDE ~ La chance de trouver un donneur HLA A, B, Cw, DR, DQ identique est de 40% INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

5 Gluckman E, Broxmeyer HA, Auerbach AD et al.
HEMATOPOIETIC RECONSTITUTION IN A PATIENT WITH FANCONI’S ANEMIA BY MEANS OF UMBILICAL-CORD BLOOD FROM AN HLA-IDENTICAL SIBLING Gluckman E, Broxmeyer HA, Auerbach AD et al. N Engl J Med 1989;321: INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

6 Donneurs volontaires et greffons de sang placentaire
UBMT % UCBT 2-3 % MUD UCBU INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

7 Grands principes des greffes de cellules souches de sang placentaire
Les cellules souches hématopoïétiques circulent dans le sang en période néonatale Une partie du sang des nouveau-nés, celui qui est situé sur la face fœtale du placenta et le cordon, est inutilisée Les lymphocytes T du nouveau-né sont plus tolérants que des lymphocytes T d’adulte Le sang placentaire peut être utilisé comme greffon en situation apparentée ou non apparentée INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

8 Critères de choix d’un greffon de sang placentaire non apparenté
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

9 Choix des greffons de sang placentaire
Richesse cellulaire : > 3,7 x 107 cellules nucléées / kg de receveur Compatibilité HLA : Compter sur 6 : A, B sérologique et DRB1 biologie moléculaire allélique 4,5 ou 6/6 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

10 La technique de greffe doivent-elle être adaptée au sang placentaire ?
Pas de MTX pour la prévention de la GvH Cyclo A + corticoïdes SAL ? Prévenir, diagnostiquer et traiter rapidement les complications infectieuses INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

11 Unrelated donor hematopoietic cell transplantation : marrow or umbilical cord : conclusions Grewal et al. Blood 2003 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

12 SOMMAIRE INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION
CONCLUSION

13 Service Hématologie Pédiatrique Hôpital Timone Enfants
Période d’étude : 8 ans (06/02/97 – 24/12/04) Service Hématologie Pédiatrique Hôpital Timone Enfants Etude rétrospective : 56 patients Greffe de cellules souches hématopoïétiques à partir de sang placentaire non apparenté INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

14 CARACTERISTIQUES DES PATIENTS ET DE LEURS MALADIES
1. Age Age médian : 6 ans et 1 mois Extrêmes : 6 mois - 18 ans et 1mois. 2. Sexe 30 filles / 26 garçons (sex ratio = 0,86) INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

15 3. Poids Le poids médian : 21 kg Des extrêmes : 6 - 63 kg.
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

16 5. Statut CMV du receveur : + dans 18 cas
4. Pathologies malignes : 46 cas (82 %) non malignes : 10 cas (18 %). rechute : 6 cas ( leucémie aiguë) Pathologies initiales Nombre de cas Pourcentage % Leucémies aiguës  LA. Lymphoblastique Lignée B Lignée T  LA. Myéloblastique LA Biphénotypique 41 30 20 10 9 2 74 % Lymphome malin non hodgkinien  3 5 % Myélodysplasie 3 % Aplasie médulaire Agranulocytose de Kostmann  1 2 % Ostéopétrose Adrénoleucodystrophie Muccopolysaccharidose Lymphohistiocytose Leucodystrophie métachromatique 5. Statut CMV du receveur : + dans 18 cas INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

17 Cellules nucléées congelées Cellules nucléées injectées
CARACTERISTIQUES DES GREFFONS 1. Richesse des greffons  Cellules nucléées congelées x 107 /Kg Cellules nucléées injectées Cellules CD34 congelées x 105/Kg Injectées x 105 /Kg Médianes 6 3,3 2,3 1,4 Extrêmes 3 - 15 0,8 - 12 0,3 - 10 0,2 – 9,5 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

18 2. Compatibilité HLA INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS
DISCUSSION CONCLUSION

19 NOMBRE DE CORDONS GREFFES
3. Compatibilité ABO Incompatibilité ABO majeure dans 17 cas (30%). 4. Statut CMV des greffons Anticorps de type IgG : 27 cas (48%) 5. Provenance des greffons ORIGINE DU CORDON NOMBRE DE CORDONS GREFFES BESANCON 5 BORDEAUX PARIS 3 POITIERS 1 ANNEMASSE 14 SAINT LOUIS (USA) DUSSELDORF 7 LEUVEN LONDRES 6 MALAGA 2 MILAN 4 MINNEAPOLI NEW YORK NEW JERSEY INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

20 PROCEDURES DE GREFFE les préparations
TBI + : utilisée dans 35 cas (62 %) Association la plus utilisée: CPM / SAL / TBI (28 cas) 7 préparations plus lourdes : - CPM / VP16 / SAL / TBI (6 cas) - Melphalan / Aracytine / SAL / TBI (1 cas) TBI - : 21 cas Busulfan / CPM / SAL (19 cas) Busulfan / CPM / VP16 / SAL (2 cas) INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

21 3. Prévention des infections
2. Prévention GvH, Dans 54 cas : Ciclosporine A et corticothérapie. Dans 2 cas : Ciclosporine A seule (situation blastique) 3. Prévention des infections Hospitalisation en chambre stérile à flux d’air laminaire Décontamination digestive anti-bactérienne et antifongique + alimentation stérile  Prévention des infections à streptocoque Une prévention spécifique des infections à Pneumoystis carinii Prévention des infections à CMV Perfusion d’immunoglobulines polyvalentes intraveineuses Prévention des infections fongiques Prévention des herpès virus par Acyclovir, Valacyclovir  INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

22 LES METHODES D’EVALUATION DE LA RECONSTITUTION
Un phénotypage lymphocytaire : J30 et J90 après la greffe des cellules de sang placentaire à un rythme trimestriel jusqu’à la fin de la première année semestriel la seconde année puis tous les ans. Numération des populations et sous populations lymphocytaires T et des populations lymphocytaires B et NK CD3, CD4, CD8, CD19, CD16, CD56. INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

23 LES METHODES STATISTIQUES
Probabilités de survie et de survie sans événement : Kaplan-Meir. Définition des marqueurs de reconstitution immunitaire  et des seuils Lymphocytes T CD3+ > 500/mm3, Lymphocytes T CD3+ > 1000/mm3 Lymphocytes T CD3+ > 1500/mm3 Lymphocytes T CD4+ > 500/mm3 Lymphocytes T CD8+ > 250/mm3 Lymphocytes B CD19+ > 200/mm3 Lymphocytes NK CD56+ > 100/mm3 probabilités de reconstitution immunitaire : technique des risques compétitifs  Variables étudiées INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

24 SOMMAIRE INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION
CONCLUSION

25 RESULTATS GLOBAUX 56 Patients inclus 13 décès liés à la rechute 25 DCD
31 Vivants 12 décès liés à la greffe 13 décès liés à la rechute 1 vivant en rechute 14 Rechutes INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

26 Le taux de survie globale (OS) de tous les malades est de 61 % +/- 7 %
61 ± 7 % (24) (24) 54 ± 7 % Le taux de survie globale (OS) de tous les malades est de 61 % +/- 7 %  Le taux de survie globale (OS) des 50 malades est de 54 % +/- 7 % . INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

27 2. Survie sans récidive (EFS)
Le taux de survie sans récidive (EFS) de tous les malades est de 59 % +/- 7 %  Le taux de survie sans récidive (EFS) des 50 malades est de 52 % +/- 7 %  INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

28 RESULTATS DE RECONSTITUTION IMMUNITAIRE
1. Reconstitution T a) CD3 > 500/mm3 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

29 a) CD3 > 1000/mm3 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS
DISCUSSION CONCLUSION

30 a) CD3 > 1500/mm3 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS
DISCUSSION CONCLUSION

31 b) CD4 > 500/ mm3 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS
DISCUSSION CONCLUSION

32 c) CD8 >250/mm3 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS
DISCUSSION CONCLUSION

33 2. Reconstitution B : CD19 > 200/ mm3
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

34 3. Reconstitution NK : NK > 100/ml
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

35 FACTEURS PRONOSTIC DE LA RECONSTITUTION IMMUNITAIRE (ETUDE UNIVARIEE)
Evénement pris en compte Facteurs significatifs en étude univariée Risque relatif en univarié p en univarié CD3 > 500/ mm3 - Greffe en situation de rechute - Cellules nucléées injectées /kg - Nombre de cellules CD34+ / kg  10-4 4 3  0,0001 0,004 0,061 CD3 > 1000/ mm3 - Age 0,90 0,023 CD3 > 1500/ mm3 0,88 0,011 CD4 > 500/ mm3 5,49 0,005 CD8 >250/mm3 0,93 0,087 CD19 > 200/ mm3 2,55 0,031 NK > 100/ml - Caractère non malin - Statut CMV du receveur 0,25 0,52 3,45 0,51 0,092 0,048 0,038 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

36 FACTEURS PRONOSTIC DE LA RECONSTITUTION
IMMUNITAIRE (ETUDE MULTIVARIEE) Evénement pris en compte Facteurs significatifs en étude univariée Risque relatif en univarié p en univarié CD3 > 500/ mm3 - Greffe en situation de rechute - Cellules nucléées injectées /kg -  10-4 - 1,13 par tranche de 107 cellules injectées /kg  0,0001 0,016 CD3 > 1000/ mm3 - Age - 1,11 par tranche d’âge de 1 an CD3 > 1500/ mm3 - 1,12 par tranche d’âge de 1 an 0,025 CD4 > 500/ mm3 - 1,16 par tranche de 107 cellules injectées /kg 0,013 CD8 >250/mm3 CD19 > 200/ mm3 NK > 100/ml - Caractère non malin - 0,21 - 0,41 - 1,13par tranche de 107 cellules injectées /kg 0,064 0,004 0,007 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

37 DELAIS DE RECONSTITUTION IMMUNITAIRE
Médiane (jours) Extrêmes (jours) CD3 > 500/ mm3 34 265 CD3 > 1000/ mm3 27 358 CD3 > 1500/ mm3 26 368 CD4 > 500/ mm3 30 356 CD8 >250/mm3 29 266 CD19 > 200/ mm3 100 NK > 100/ml 43 54 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

38 SOMMAIRE INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION
CONCLUSION

39 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

40 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION

41 SOMMAIRE INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION
CONCLUSION

42 Conclusion délais de reconstitution sont comparables à la littérature.
les facteurs déterminants de la 1ère = 2èrme vague 1ère vague : la quantité de cellules injectées 2èrme vague : l’âge Intérêt thérapeutique INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION