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Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval 1 Randomisation 1.Définition 2.Randomisation simple 3.Randomisation par blocs 4.Randomisation stratifiée 5.Randomisations.

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1 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval 1 Randomisation 1.Définition 2.Randomisation simple 3.Randomisation par blocs 4.Randomisation stratifiée 5.Randomisations particulières

2 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval 2 1. Définition de la randomisation Méthode dassignation des sujets aux traitements basée sur le hasard. Chaque sujet est assigné aléatoirement à lun des traitements (ou placebo).

3 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval Objectifs de la randomisation La randomisation doit permettre –de contrôler des biais de confondance: tend à produire des groupes comparables enlève le biais du chercheur dans lassignation des sujets –dassurer une base valide à lutilisation des outils statistiques (tests et intervalles de confiance)

4 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval Types de randomisation Randomisation simple Randomisation par blocs Randomisation stratifiée Randomisations particulières

5 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval 5 2.Randomisation simple La randomisation est pratiquée directement sur les sujets Ainsi, dans un essai clinique portant sur deux traitements, A et B, lassignation dun patient à lun ou lautre des deux traitements pourrait être décidée à pile ou face, en supposant que le tirage soit tout à fait honnête: pile cest A, face cest B.

6 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval 6 2. (suite) Mais, on va ménager les « pouces » et mieux gérer le temps dévolu à cette méthode dassignation. On propose détablir une liste préalable dassignation aléatoire pour tous les sujets qui seront enrôlés dans létude. Certains logiciels statistiques font très bien le travail et en peu de temps. Des algorithmes sont décrits ci-après, pour certains contextes.

7 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval 7 2.1Randomisation simple 2 traitements, A et B Pour chaque sujet s entrant dans létude, on tire aléatoirement un nombre k compris entre 0 et 9: (0 k 9): si k est 0 ou pair, s est assigné à A: s A si k est impair, s est assigné à B: s B

8 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval 8 2.2Randomisation simple 3 traitements, A, B et C Pour chaque sujet s entrant dans létude, on tire aléatoirement un nombre k compris entre 1 et 9: (1 k 9): si k=1 ou 2 ou 3, s A si k=4 ou 5 ou 6, s B si k=7 ou 8 ou 9, s C

9 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval 9 2.3Randomisation simple Groupes équilibrés ? La randomisation simple ne conduit pas nécessairement à des groupes équilibrés, cest- à-dire égaux en effectifs. Cependant, les groupes tendent à séquilibrer avec des tailles plus grandes déchantillons.

10 2.3 suite Sil y a déséquilibre «inacceptable» entre les groupes, on peut recommencer la randomisation (le nombre de reprises ne devrait pas excéder 2). Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval 10

11 2.3 suite On peut établir comme règle quavec un écart de plus de 20% entre les effectifs, on recommence la liste, mais pas plus de deux fois. Lécart peut être mesuré par: n 1 et n 2 correspondent aux effectifs de chacun des groupes, et n leffectif total (n= n 1 + n 2 ). Si on vise n=50, alors n 1 = 20 et n 2 =30 donne un écart de 20%. Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval 11

12 2.3 suite En général, un écart moindre que 20% a peu deffet sur la perte de puissance. Ces effets peuvent être plus marqués lorsque les échantillons sont faibles. Pour équilibrer les groupes, dans ce qui suit on propose la randomisation par blocs. Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval 12

13 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval Randomisation par blocs La randomisation par blocs permet déquilibrer les groupes de traitement. Cette méthode est basée sur des scénarios de lassignation des sujets aux traitements, déterminés à lavance.

14 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval Méthode Les sujets, par ordre dentrée dans létude, sont regroupés par tranches ou blocs. Le nombre de sujets par bloc est un multiple du nombre de traitements: –2 traitements: blocs de 2, 4, 6, … sujets –3 traitements: blocs de 3, 6, 9, … sujets –… Chaque bloc de sujets est soumis aléatoirement à un scénario dassignation.

15 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval (suite) Les scénarios sont tels que les traitements –y sont équitablement représentés sils sadressent à des blocs de 4 sujets, pour lassignation à deux traitements, A et B, ces traitements y apparaîtront chacun deux fois: ABBA, etc. –y apparaissent en ordre déterminé lorsquun bloc de sujets est soumis à un scénario, lordre dassignation est celle du scénario (ABBA indique que A est appliqué au 1 er sujet du bloc, B au 2 e, B au 3 e et A au 4 e ). Chaque scénario correspond à une permutation (distincte) de lordre dassignation des traitements.

16 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval … (suite) Pour lapplication de deux traitements, A et B, à des blocs de –2 sujets, 2 scénarios possibles: AB et BA –4 sujets, 6 scénarios possibles: AABB, ABAB, ABBA, BAAB, BABA, BBAA –6 sujets, 180 scénarios possibles: AAABBB, AABABB, …. –…

17 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval Randomisation par bloc 2 traitements, A et B Bloc de 2 sujets: (s1,s2) –Au hasard, on tire un nombre k entre 0 et 9: si k = 0 à 4, alors (s1,s2) AB (i.e. s1 est traité par A et s2 par B) si k = 5 à 9, alors (s1,s2) BA. Ainsi, par ordre dentrée, les sujets dun bloc sont assignés aux traitements suivant la configuration (permutation) décidée par le hasard : AB ou BA.

18 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval Exemple de randomisation par bloc 2 traitements, A et B; blocs de 2 sujets Temps Sujets (blocs) …… Nombre aléatoire …… Assignement…… A BB AA B

19 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval Randomisation par bloc 2 traitements, A et B; blocs de 4 sujets Bloc de 4 sujets: (s1,s2,s3,s4) Dans ce bloc, 2 sujets doivent être traités par A et 2 par B On retrouve 6 configurations (permutations) possibles, numérotées de 1 à 6: (AABB) 1 (BBAA) 4 (ABAB) 2 (BABA) 5 (ABBA) 3 (BAAB) 6

20 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval (suite) On tire un nombre aléatoire k entre 1 et 6: –si k = 1, alors (s1,s2,s3,s4) AABB –si k = 2, alors (s1,s2,s3,s4) ABAB –si k = 3, alors (s1,s2,s3,s4) ABBA –si k = 4, alors (s1,s2,s3,s4) BAAB –si k = 5, alors (s1,s2,s3,s4) BABA –si k = 6, alors (s1,s2,s3,s4) BBAA

21 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval (suite) Temps Sujets (blocs) … Nombre aléatoire … Assignement A B B AB A A A B B

22 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval Quelques commentaires Pour les échantillons faibles (n 50), la randomisation par blocs peut avantageusement remplacer la randomisation simple. Préférer les blocs de tailles plus grandes, sans excéder 20 sujets par bloc (pour des raisons pratiques). Bien quelle ne soit pas requise, lanalyse (stratifiée) par bloc peut améliorer la puissance de létude. Ne perdez pas de temps à constituer la liste des scénarios pour lensemble des blocs de sujets. Tout ça se fait très rapidement à laide de logiciels (comme le SAS par exemple).

23 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval Randomisation stratifiée Utile pour le contrôle de tiers facteurs spécifiques : –facteurs confondants: assure la comparabilité des groupes pour ces facteurs –facteurs modifiants: assure la comparabilité des groupes sur les strates et permet des comparaisons plus fines

24 4.1 Méthode La randomisation est pratiquée sur les sujets regroupés par strates définies à partir des catégories dune ou de plusieurs variables à contrôler. Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval 24

25 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval Pratique 1.Définition des strates –2 variables dichotomiques, X1 et X2 (par exemple) X1 (avec antécédents médicaux): 1 (=Oui), 0(=Non) X2 (fumeur) : 1 (=Oui), 0(=Non) 4 strates (X1,X2): (1,1), (1,0), (0,1), (0,0) 2.À lintérieur de chacune des strates, on pratique la randomisation par bloc –pour 2 traitements (A,B): blocs de 2 ou 4 sujets –pour 3 traitements (A,B,C): blocs de 3 sujets

26 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval Randomisation stratifiée par bloc de 2 patients 2 traitements A et B blocs de permutations aléatoires (2 éléments) 2 variables X1 et X2 dichotomiques à contrôler (X1, X2 = 1 ou 0) 4 strates définies par X1,X2: Patients Strates (X1,X2) Etc BABA ABAB BABA BABA BABA ABAB ABAB ABAB ABAB BABA ABAB BABA BABA ABAB BABA ABAB

27 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval Randomisation stratifiée par bloc de 4 sujets 2 traitements A et B blocs de permutations aléatoires (4 éléments) 2 variables X1 et X2 dichotomiques à contrôler (X1, X2 = 1 ou 0) 4 strates définies par X1,X2: PatientsStrates (X1,X2) Etc BABABABA ABABABAB AABBAABB BBAABBAA ABBAABBA AABBAABB ABABABAB BAABBAAB

28 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval Randomisation stratifiée Utile pour lanalyse des facteurs modifiants et pour le contrôle des facteurs confondants Peu utile dans les essais à grands effectifs, où en général les distributions des tiers facteurs sont assez comparables entre groupes En général, éviter la méthode si –grands effectifs –ressources limitées pour appliquer ce type de randomisation –incertitude sur la pertinence de contrôler la ou les variables. Éviter un trop grand nombre de facteurs de stratification: la difficulté de la méthode croît avec le nombre de strates (trop grand nombre de facteurs à contrôler ou trop grand nombre de classes par variable)

29 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval Randomisations particulières Utilisées principalement pour des raisons éthiques, ces types de randomisation visent à maximiser le nombre de sujets devant profiter de la meilleure intervention. Deux méthodes 1.« Two-Armed Bandit » 2.« Play the Winner »

30 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval Méthode « Two-Armed Bandit » Présentation pour 2 traitements Méthode 1.Lassignation du premier sujet enrôlé est décidée au hasard. 2.Lassignation des sujets suivants est faite vers le groupe ayant la plus forte probabilité de succès. 3.Les probabilités de succès sont estimées, séquentiellement, à partir des données antécédentes.

31 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval Méthode « Play the Winner » Présentation pour 2 traitements Méthode ( dérivée de la précédente) 1.Lassignation du premier sujet enrôlé est décidée au hasard. Si la réponse au traitement de ce premier sujet est un succès, le 2 e sujet est assigné au même groupe que le premier sujet. Autrement, il est assigné à lautre traitement. 2.Suivant la même règle, lassignation dun sujet quelconque est déterminée par le succès (ou léchec) au traitement du sujet précédent.

32 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval Désavantages de ces deux méthodes Ces méthodes induisent un déséquilibre des effectifs entre les groupes, conduisent ainsi à une perte de puissance, requièrent donc des effectifs plus élevés. Plus le temps dinduction de la réponse au traitement est long, plus lenrôlement des sujets dans létude en sera retardé. Sil y a plusieurs réponses dintérêt, ces méthotes sont difficilement applicables. Sur le critère du bénéfice au patient, quelle réponse choisir? Ces méthodes supposent une certaine stabilité des caractéristiques de la population doù émanent les sujets. Autrement, elles peuvent conduire à des biais sérieux. Pour ces méthodes, les analyses statistiques sont plus compliquées que celles pour les méthodes simples de randomisation. On suggère déviter ces méthodes, à moins quil y ait des raisons éthiques sérieuses en faveur de leur utilisation.

33 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval 33 Références 1.Pocock SJ. Clinical Trials: A practical approach. John Wiley & Sons, Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL. Fundamentals of Clinical Trials. PSG Publishing Company, Second Edition, 1985.

34 Mai 2010Paul-Marie Bernard Université Laval 34 Pour me joindre au sujet de ce module Paul-Marie Bernard


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