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B Abdennebi Y, Service Hématologie Clinique Hôpital Aziza Othmana.

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1 B Abdennebi Y, Service Hématologie Clinique Hôpital Aziza Othmana

2 Rationnel de la modification du protocole EORTC58951 selon la clairance blastique SSR selon la méthode de Kaplan-Meier Evaluation préliminaire du protocole EORTC58951: 58 enfants entre Jan 2001 et Dec 2003: Stratification des patients: - Facteurs préthérapeutiques: GB, SNC, gonadique,immunoph, anomalies cytogénétiques. - Létude de la corticosensibilité FS J8 et obtention dune RC à J35, sans la réalisation dune MRD RM1: 41, 3% RM2: 36,2% VHR: 22,5% SG selon la méthode de Kaplan-Meier

3 SSR en fonction des groupes de risque selon la méthode de Kaplan-Meier Evaluation préliminaire du protocole EORTC58951: 58 enfants entre Jan 2001 et Dec 2003

4 Que faire pour améliorer nos résultats ? 2004: Age 10 ans et ou GB 50 Giga/l : induction RM2-VHR Etude de la clairance blastique précoce: Myélogramme J7 Myélogramme J19 MRD par CMF J35 ( 2 couleurs ) 2006 : MRD par CMF J35 ( 3 couleurs ) Dosage de la MTXémie Centralisation de la chimiothérapie Amélioration des conditions dhospitalisation des malades

5 EORTC : Induction Ia PDN orpo or iv60mg/m 2 DXMpo or iv6mg/m 2 VCRiv 1.5mg/m 2 DNRiv40mg/m 2 L-ASPiv 1h10000U/m 2 or im CPMiv 1h1000mg/m 2 HD-MTX iv 24h5000mg/m 2 MTXit* triple it**( related to age) PS J FS 1 ** R1 PS J 19 MRD CMF 9

6 LAL B CD10 Âge < 10 ans GB < /mm 3 Absence datteinte gonadique ou testiculaire Absence danomalies cytogénétiques de mauvais pronostic Myélogramme J7 < 25% blastes FS < 1000 blastes /mm 3 RC à J 35 et une MRD < à la fin de linduction Groupe à risque moyen1: (RM1)

7 Groupe à risque moyen2:(RM2) LAL T LAL-B CD10+ non RM1: - Âge 10 ans - GB /mm 3 RM1 avec atteinte gonadique et ou du SNC Absence danomalies cytogénétiques de mauvais pronostic FS < 1000 blastes /mm 3 - Myélogramme J7 25% blastes et Myélogramme J19 < 25% blastes RC à J35 et une MRD < à la fin de linduction

8 t(9,22) ou transcrit BCR/ABL t(4,11) ou gène MLL/AF4 ou anomalie 11q23 hypodiploidie< 34 ch ou index ADN< 0.7 L A indifférenciée FS J8 > 1000 blastes /mm 3 Myélogramme J19 25% blastes Absence de RC ou persistance dun taux élevé de MRD à la fin de linduction Groupe à très haut risque: (VHR)

9 Indication de greffe en RC1 t(9,22) ou transcrit BCR/ABL t(4,11) ou gène MLL/AF4 ou anomalie 11q23 hypodiploidie< 34 ch ou index ADN< 0.7 L A indifférenciée Les LAL-T corticorésistantes Les LAL-B GB 100 Giga/l et corticorésistantes Les LAL-pro B et corticorésistantes Absence de RC ou persistance dune MRD à J35

10 Notre étude 149 enfants atteints de LAL traités selon le protocole EORTC58951 modifié: Jan Déc 2010 SPSS Caractéristiques clinico biologiques Clairance blastique Groupe de risque Courbes de survies Analyse de la survie sans rechute

11 Notre étude 149 enfants atteints de LAL traités selon le protocole EORTC58951 modifié: Jan Déc 2010 SPSS Caractéristiques clinico biologiques Clairance blastique Groupe de risque Courbes de survies Analyse de la survie sans rechute

12 Caractéristiques clinico-biologiques Sex ratio1.48 ( M : 89/ F : 60) Age médian Age < 10 ans Age 10 ans 6 ans ( 18 mois – 17 ans) 64,4% (n=96) 35,6% (n=53) 149 LAL du novo entre Jan 2006 – Dec 2010 GB médian GB < 50 Giga/l GB 50 Giga/l 12 Giga/l (0,5 Giga/l – 906 Giga/l) 72,5% (n=108) 27,5% (n=41) SNC +8,7% (n=13)

13 Caractéristiques clinico-biologiques 149 LAL du novo entre Jan 2006 – Dec 2010 LAL-B BI : 4,6% (n=5) BII: 10,1% (n=11) BIII : 85,1% (n=92) LAL-T LA indifférenciée LA biphénotypique Immunophénotypage non contributif 72,4% (n=108) 19,5% (n=29) 2% (n=3) 3,4% (n=5) 2,7% (n=4)

14 Caractéristiques clinico-biologiques 149 LAL du novo entre Jan 2006 – Dec 2010 Absence de pousse cellulaire Caryotype normal t(12,21) Hyperdiploïdie t(9;22) Anomalies 11q23 Hypodiploïdie t(1;19) Autres 26,2% (n=39) 38,3% (n=57) 1,3% (n= 2) 12,7% (n=19) 6% (n=9) 2% (n=3) 1,3% (n=2) 0,6% (n=1) 11,3% (n=17)

15 Notre étude 149 enfants atteints de LAL traités selon le protocole EORTC58951 modifié: Jan Déc 2010 SPSS Caractéristiques clinico biologiques Clairance blastique Groupe de risque Courbes de survies Analyse de la survie sans rechute

16 Clairance blastique et RC N = 149 FS j8 > 1000/ mm 3 27 (18,1%) myélogrammeJ7> 25% blastes 106 (71,1%) Myélogramme J7<25%blastes: 39 (28,%) - Induction RM2-VHR: 34 LAL-T : 6 Biphéno : 1 SNC+ : 2 LAL-B, âge 10 ans : 8 LAL-B, GB 50 Giga/l : 2 LAL-B âge< 10 ans GB < 50 G/l : 15 -Induction RM1: 5 myélogrammeJ19> 25% blastes 14 ( 9,4%) RC Echec DCD à linduction 126 ( 84,6%) 6 ( 4 %) 17 ( 11,4%) MRD : n : 116 < > ( 22,4%) 50 (43,1%) 31 ( 26,7%) 9 (7,8%) LAL-B NCI RS (n: 60) - Moelle J7 M3: n: 40 (67%), - Moelle j7 non M3: n:20 (33%), IA RM1: 5 FS J 8 corticosensible (n:8), dont 5 NCI RS

17 Notre étude 149 enfants atteints de LAL traités selon le protocole EORTC58951 modifié: Jan Déc 2010 SPSS Caractéristiques clinico biologiques Clairance blastique Groupe de risque Courbes de survies Analyse de la survie sans rechute

18 Stratification en groupe de traitement RM1 : (3,3%) RM2 : (53,7%) VHR : (43%) Indication de greffe en RC1: 45/64 (70,3%) GMO RC1: 15

19 Notre étude 149 enfants atteints de LAL traités selon le protocole EORTC58951 modifié: Jan Déc 2010 SPSS Caractéristiques clinico biologiques Clairance blastique Groupe de risque Courbes de survies Analyse de la survie sans rechute

20 Survie sans événement selon la méthode de Kaplan-Meier Survie globale selon la méthode de Kaplan-Meier 69,5% 80%

21 Survie sans rechute selon la méthode de Kaplan-Meier 81,4%

22 Analyse univariée de la SSR en fonction des facteurs préthérapeutiques SSR à 36 moisSSR à 60 moisP Sexe M (n: 76) F (n: 47) 82,8% ±4,6% 93,5%±3,6% 73,8% ±4,6% 93,5%±3,6% p: Age < 10 ans (n: 81) 10 ans (n: 42) 89,3% ±3,6% 82,4%±6% 84% ±5% 76,5%±8% p: GB < 50 Giga/l (n: 94) 50 Giga/l (n: 29) 90,4% ±3,3% 75,9%±7,9% 82,7% ±5,3% 75,9%±7,9% p: 0. 1 Atteinte initiale du SNC N (n: 114) O (n: 9) 88%± 3,1% 72,9% ±16% 81,9%± 4,5% 72,9% ±16% p: Immunophénotypage LAL-B (n: 91) LAL-T (n: 23) LA biph : (n: 3) LA indifférenciée: (n: 2) 90,2% ±3% 77,3%±8,9% 33,3%±27% 100% 81,5% ±5,8% 77,3%±8,9% 33,3%±27% 100% p: 0.018

23 Analyse univariée de la SSR en fonction de la clairance blastique et de la MRD à J35 SSR à 36 moisSSR à 60 moisp Myélogramme J7 M1 ou M2 (n: 33) M3 (n: 87) NF (n: 3) 86,9% ±6,1% 87,7%± 3,7% 86,9% ±6,1% 80%± 5,5% p: FS J8 < 1000 mm 3 (n: 103) 1000mm 3 (n: 20) 90 % ±6,7% 86,3%±3,6% 90 % ±6,7% 79,4%±5,1% p: Myélogramme J19 M1 ou M2 (n: 110) M3 (n: 10) NF (n: 3) 89,1% ±3,1% 70%±14,5% 85,3% ±4% 46,7%±21,4% p: MRD J35 < (n: 75) – (n: 28) (n:7) NF (n: 13) 85,6% ±4,3% 92,9%±4,9% 57,1%±18,7% 85,6% ±4,3% 70,7%±14,2% 38,1%±19,9% p:

24 Analyse de la SSR en fonction de la moelle de J 19

25 Analyse de la SSR en fonction de la MRD J35

26 Analyse multivariée des facteurs influençant la SSR P RR Sexe F vs M Age < 10 ans vs 10 ans GB < 50 Giga/l vs 50 Giga/l Atteinte initiale du SNC N vs O Immunophénotypage LAL-B vs LAL-T Myélogramme J7 M1 ou M2 vs M Myélogramme J19 M1 ou M2 vs M ,4 MRD J35 < – vs ,4

27 Analyse de la SSR en fonction des groupes de traitement

28 CONCLUSION Blastose médullaire J7 : p: 0.73 Blastose médullaire J19: MRD J35 : p SSR à 36 mois 49,8% 87%< M1 – M2M3P SSR à 36 mois SSR à 60 mois 89,1% 85,3% 70% 46,7% < p SSR à 36 mois SSR à 60 mois 85,6% 57,1% 38,1% 0.012

29 Conclusion DCD toxiques : 11,4% p SSE à 36 mois 46% 85,5%< SG à 36 mois55,4%73,2% 0.004

30 Conclusion Cette nouvelle stratification basée sur la clairance blastique : VHR : 43%; SSR à 60 mois: 76,7% LAL-B RS NCI, désescalade pour RM1 ??? Tout en observant plusieurs clignotants: - J19 médullaire - MRD J35 < MRD J63 < 10-4 Complications à long terme

31 Remerciements Le Service Hématologie clinique Hôpital Aziza Othmana Le Laboratoire dHématologie Hôpital Aziza Othmana Le Laboratoire de cytogénétique Sousse Le Laboratoire de biologie moléculaire Institut Pasteur

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33 Conclusion Désescalade thérapeutique ??? seulement pour les patients qui ont ces caractéristiques : LAL-B CD10+, âge < 10 ans, GB < 50 Giga/L, SNC-, corticosensible, sans anomalies cytogénétiques de mauvais pronostique. Complications à long terme

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35 LAL-B n : 108LAL-T n : 29p FS j8 > 1000/ mm 3 7 (6,5%)16 ( 55,2%)p<0.001 myélogrammeJ7> 25% blastes : n: 75/104 (72,1%)21/29 (72,4%)p:0, 98 myélogrammeJ19> 25% blastes: n: 129 6/102 (5,8%)5/27 (18,5%)p:0,15 RC Echec DCD à linduction 93 (86,1%) 3 (2,8%) 12 (11,1%) 25 (86,2%) 1 (3,4%) 3 (10, 3%) p: 0,97 MRD : n : 113 < > MRD : n: (68,1%) 23 (25,2%) 6 (6,6%) MRD: n: ( 54,5%) 8 ( 36,4%) 2 (9 %) p: 0,48 Étude de la clairance blastique en fonction de limmunoph

36 Analyse des DCD à linduction sexeâgeimmuGB Giga/L caryotypeSNCInduc -tion PS J7 FS J8 PS J19 Cause DCD M14T216echecNRM2- VHR M3SM1J38 Convulsions F5T250complexeNRM2- VHR M3RM1J36 Pancréatite M5T66346XYNRM2- VHR M3RnFJ19 SDRA M12BIII148t(9;22)ORM2- VHR M3S J34 SDRA sepsis klebsiella M11BIII906t(9;22)NRM2- VHR NF leucostase F11Biph107t(9;22)NRM2- VHR M3RnfJ34 sepsis, aspergillose F3Biph11146XXNRM2- VHR M3RM1J28 Sepsis sténotropho M3BIII2,5echecORM2- VHR M1S J43 Sepsis pseudo, klebs M13BIII0,7echecNRM2- VHR M1S J28 SDRA

37 Analyse des DCD à linduction sexeâgeimmuGB Giga /L caryotypeSN C Induc tion PS J7 FS J8 PS J19 F9BIII2346 XXORM2- VHR M1S J18 Sepsis Klebsiella F3BII1,646XXNRM2- VHR M1SnfJ23 Sepsis F4BIII13,746XXNRM2- VHR M3SnfJ29 Sepsis F14BIII9,146XXNRM2- VHR M1SnfJ19 Sepsis F4BIII3,7Hyperdip 4,10 et 17 NRM2- VHR M1S J27 Sepsis F15BIII2,5Hyperdip à 86 chr NRM2- VHR M3SM1J35 pancreatite, SDRA M9BII1,7Hyperdip à 47 chr NRM2- VHR M1S J33 Sepsis stenotropho M5BIII0,5del 6pORM2- VHR M3SM1J22 SDRA HC stenotroph

38 Analyse des DCD à linduction sexeâgeimmuGB Giga/L caryotypeSNCInduct- ion PS J7FS J8 PS J19 M14T216echecNRM2- VHR M3SM1 F5T250complexeNRM2- VHR M3RM1 M5T66346XYNRM2- VHR M3Rnf M3BIII2,5echecORM2- VHR M1S F4BIII13,746XXNRM2- VHR M3S F3BII1,646XXNRM2- VHR M1Snf F4BIII3,7Hyperdiplo idie 4,10 et 17 NRM2- VHR M1S


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