SENIORS un bêta-bloquant ajusté aux patients âgés ?

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1 SENIORS un bêta-bloquant ajusté aux patients âgés ?
François DIEVART Clinique Villette Dunkerque

2 Hospitalization for HF in the real world: insight form a French registry (ETICS, Somme department)
2 4 6 8 10 12 14 16 Incidence for 1000) 20 à 39 years 40 à 49 years 50 à 59 years 60 à 69 years 70 à 79 years > 80 years 1.92 ‰ inhabitants-per year N = 799 patients 0.06 0.31 0.76 2.05 7.12 14.72 Tribouilloy C et al. Arch Mal Cœur 2004

3 Euro Heart Failure Survey: Heart Failure Medication Use
N = 11,016 patients 87% 78% 62% 37% 36% 32% 20% 7% 5% Diuretic agents ACEi  Blockers Cardiac glycosides Nitrates ARBs Spironolactone Anticoagulant / Antithrombotic IV Inotropic agents Komajda M et al. Eur Heart J 2003

4 Influence de l’Age < 70 ans vs  70 ans
68% 58% < 70 years  70 years 47% 30% ACE INHIBITORS b BLOCKERS OR = 1.3 OR = 1.82

5 IMPROVEMENT of CHF survey: Percentage of patients receiving  blockers (n = 8,500)
% 100 90 Age < 70 years 80 Age >= 70 years 70 60 50 40 30 20 10 UK Turkey Spain Italy Poland France Switz. Russia Germany Belgium Sweden Netherlands Hungary Cz / Slo Rep Adopted from Cleland, 2001

6 Age of Patients in Major ß-Blocker CHF Clinical Trials
Mean age % with age>70 BEST Bucindolol 2708 60 28% CIBIS-I Bisoprolol 641 CIBIS-II 2647 61 17% COPERNICUS Carvedilol 2289 63 MERIT-HF Metoprolol CR/XL 3991 64 32% US Carvedilol 1094 58 COMET Carv / Metop CR 3029 62 Mean ~61 ~26%

7 SENIORS SENIORS Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure The SENIORS study was performed to assess the effects of the highly selective beta-blocker nebivolol in patients > 70 years, regardless of ejection fraction. In large randomized trials it was shown that in patients with heart failure treated with beta-blockers, mortality and hospital admissions were reduced, but the effect of betablockers in elderly patients with a broad range of LVEF are uncertain.

8 METHODE

9 Multicentrique internationale
Double aveugle Randomisée Controlée vs placebo Multicentrique internationale Méthode de l’étude

10 Eligibilité : Critères d’Inclusion
- Age > = 70 ans Diagnostic d’Insuffisance Cardiaque documenté avec FEVG  35% dans les 6 mois précédents et/ou Hospitalisation au cours des 12 derniers mois pour une insuffisance cardiaque décompensée - Consentement écrit du patient avant l’inclusion dans l’étude

11 Principaux Critères d’Exclusion
Modification thérapeutique récente IC par pathologie valvulaire Contre-indication ou intolerance antérieure aux bêta bloquants FC < 60 par minute PA systolique < 90mmHg

12 Protocole de l’essai Maintenance Screening Période d‘observation
Suivi final Randomisation Visite de fin de période d‘observation Visite finale 1 to 4 semaines 16 semaines 30 mois 3 1 mois Baisse de dose Augmentation de dose (mg) 1.25 2.5 5 10

13 Critères de Jugement PRIMAIRE (Time to event) Critère composite :
Mortalité toutes causes ou hospitalisations pour causes cardiovasculaires* * Admissions for AMI, unstable angina pectoris, worsening of CHF, stroke, TIA, cardiac arrhythmia, cardiac arrest, thromboembolic episode, dissection of aortic aneurysm, invasive/surgical procedure, or other cardiac reasons)

14 Critères de Jugement SECONDAIRES (time to event) Mortalité globale
Mortalité globale ou hospitalisation Hospitalisation pour motif cardiovasculaire Mortalité cardiovasculaire Hospitalisations Mortalité cardiovasculaire ou hospitalisation pour motif cardiovasculaire Capacité fonctionelle ( classe NYHA et test de marche de 6minutes) TOLERANCE

15 2128 PATIENTS ENROLES caractéristiques

16 Caractéristiques patients
Nebivolol (n=1067) Placebo (n=1061) Age 76.1 (4,8) 76.1 (4,6) Femmes (n, %) 410 (38,4%) 375 (35,3%) FEVG  35 % n (%) * 683 (64.3) 686 (64.8) FEVG(moyenne, %) 36 (13) 36 (12) NYHA Class n (%) I 32 (3.0) 29 (2.7) SENIORS patients mean age almost exactly reflects the mean age of heart failure patients in the community, being over 76 years old. Moreover,it included the important group of patients with preserved sysotolic function (more than one-third of these patients had heart failure with left ventricular ejection fraction > 35%) II 603 (56.5) 597 (56.3) III 413 (38.7) 411 (38.7) IV 19 (1.8) 24 (2.3) * 7 patients avec FEVG inconnue à la baseline

17 L’âge des patients dans SENIORS
225 200 175 150 125 Nombre de patients 100 75 50 25 Age (années) Age (médiane) = 75,2 ans

18 LA FEVG des patients dans SENIORS
600 500 400 300 Nombre de patients 200 100 Fraction d’éjection ventriculaire gauche (%) FEVG < 35%: valeur moyenne = 28.7% FEVG > 35%: valeur moyenne = 49.2%

19 Caractéristiques patients
Traitements associés Traitements n (%) Nebivolol Placebo (n=1067) (n= 1061) Diurétiques 915 (85,8) 907 (85,5) IEC (81,7) 876 (82,6) AAII 66 (6,2) 75 (7,1) Anti-aldostérone 307 (28,8) 280 (26,4) Inotropes 415 (38,9) 422 (39,8) Antiarythmique 122 (11,43) 145 (13,67) Hypocholesterolémiant 217 (20,3) 238 (22,4) Antivitamine K (14,0) 164 (15,5) Aspirine 456 (42,7) 441 (41,6) Ica (10,7) 122 (11,5)

20 RESULTATS: EFFICACITE

21 All Cause Mortality or CV Hospital Admission (Primary Outcome)
Risk Reduction 14% Hazard Ratio 0.86 [0.74;0.99] p-value = 0.039¹ Mean Follow up 21 months ¹ adjusted by sex, age and baseline LVEF; unadjusted HR= 0.85 [0.74; 0.99] p-value= 0.034 No. of events: Nebivolol 332 (31.1%); Placebo 375 (35.3%)

22 All Cause Mortality (Secondary End point)
Hazard Ratio 0.88 [0.71;1.08] p-value = 0.21¹ Mean Follow up 21 months ¹ adjusted by sex, age and baseline LVEF No.of events: Nebivolol 169 (15.8%); Placebo 192 (18.1%)

23 Time to unexpected sudden cardiac death (months)
5 10 15 20 25 3 6 9 12 18 21 24 27 30 Nebivolol Placebo Risk Reduction 38% p=0.013 Patients experiencing the event (%) HR=0.62 Months

24 RESULTATS: TOLERANCE Bêta-bloquant (nébivolol)
Posologie double de celle de l’HTA Âge moyen 76 ans Insuffisance cardiaque

25 Comparaison aux autres études
1 . MERIT HF Study group, Lancet 1999; 353: ; 2. Packer M et al. N Eng J Med 2001;344(22):

26 Observance et posologie de maintenance
Nebivolol Placebo Sous-traitement à : Fin de la période de titration 1019 (95.5%) 1026 (96.7%) 6 mois (n, %) 885 (82.9%) 898 (84.6%) 12 mois (n, %) 741 (69.5%) 743 (70.0%) Fin d’étude (n, %) 693 (65.0%) 681 (64.2%) Dose moyenne mg 7.7 8.5 > 5 mg (%) 80.4% 87.1% à 10 mg (%) 67.9% 79.6%

27 Arrêts prématurés de traitement *
Requête du patient Visites de suivi incomplètes Effets secondaires Autres raisons * Pour autres raisons que le décès Sorties d’essai Nebivolol Placebo 129 (12.0%) 128 (12.2%)

28 Arrêts prématurés de traitement *
Requête du patient Contre-indication développée Autres raisons Indication obligatoire Intolérance à la plus faible dose * Pour autres raisons que le décès

29 Caractéristiques des sujets âgés IC
Hypotension orthostatique Insuffisance rénale par réduction néphronique Dysfonction sinusale latente Masse musculaire moindre Comorbidités fréquentes : rhumatismes, démences … Polythérapies Moindre observance thérapeutique Quantité ou qualité de vie ?

30 All-cause mortality or CV hospitalization
Nebivolol in HF Patients with Impaired and Preserved Systolic Function (low vs high LVEF) (SENIORS) All-cause mortality or CV hospitalization LVEF ≤ 0.35 LVEF > 0.35 placebo placebo nebivolol nebivolol Renal function is becoming a important parameter to access the risk for mortality in patients with chronic heart failure. In our centre Hans Hillege has studied in a large population trial: the prime II, the prognostic value of renal function impairment in patients with advanced heart failure. The renal function was presented by the glomerulal filtration rate, wich was calculated using the Cockcroft-Gault equation. Here you seen a kaplan meire curve showing the proportional risk in the differend quartiles of the GFR. The quartiles with the most impaired renal function had almost three times the risk for mortality in comparison with the patients in the highest quartile. HR 0.87 (P=0.13) HR 0.82 (P=0.12)

31 SENIORS : pourcentage des comorbidités
NEBIVOLOL (%) PLACEBO (%) Prior history of CAD Hypertension Hyperlipidemia Atrial fibrillation Diabetes Renal Insufficiency* (Creatinine μmol/L) (102.0) (103.5) *Renal insufficiency was defined as a creatinine serum measurement > 150 µ mol/l

32 Effect of nebivolol on the primary end-point by tertiles of baseline creatinine clearance
≥ 66 ml/min ml/min < 50 ml/min P < 0.05 Relative Risk 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 Patients with events of the primary outcome (all cause mortality or CV hospitalization) Hazard Ratio (p-value) calculated on time to event. Analyses adjusted by gender, age and LVEF

33 SENIORS Mortalité toute cause et hospitalisations CV en fonction de la clairance de la créatininémie initiale

34 Incidence of AE “Bradycardia” leading to treatment withdrawal
* excluding 8 patients who did not tolerate the lowest dose of 1.25 mg

35 Conclusions En ayant démontré un bénéfice clinique et
une bonne tolérance chez des patients âgés ayant une insuffisance cardiaque symptomatique le nébivolol a les caractéristiques requises et validées pour être le bêta-bloquant de choix du sujet âgé.

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