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Les allogreffes à conditionnement atténué Reduced-Intensity Conditioning Regimens.

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1 Les allogreffes à conditionnement atténué Reduced-Intensity Conditioning Regimens

2 Les allogreffes à conditionnement atténué Depuis plus de 10 ans, ces approches ont été développées comme alternative aux greffes conventionnelles myéloablatives –Pour les patients « moins jeunes » –Pour les patients avec co-morbidités trop importantes Objectifs: –Diminuer la toxicité liée au traitement (RRT) –Conserver un effet anti-tumoral (GVT) de lallogreffe

3 Les allogreffes à conditionnement atténué Depuis dix ans de nouveaux conditionnements ont été développés dans le but : –Dassurer une prise de greffe –Avec moins de dommages tissulaires, de sécrétions de cytokines –Et, si possible moins de GVH et de mortalité non liée à la rechute Les résultats de la dose intensité de lallogreffe conventionnelle sont parfois battus en brèche : –Essais négatifs sur laugmentation de la survie

4 Les allogreffes à conditionnement atténué Définition (s) : reste(nt) arbitraire(s) –Initialement Réversibilité de la myélosuppression sans greffe dans le mois Chimérisme significatif Taux faible de toxicités non hématologiques –En pratique la gamme sest élargie avec divers critères du CIBMTR

5 Les Conditionnements Mode de délivrance des chimiothérapies : Busulfan IV Traitements ciblés : Mylotarg (anti CD33) Anti CD 45 marqué à lIode 131 Conditionnement non myéloablatif : Flu/TBI (2Gy) Seattle TLI /ATG Stanford Nouveaux Agents Fludarabine SAL Anti CD 52 (alemtuzumab; Campath)

6 Conditioning Regimens BU+CY+TBI* BU+TBI* CY + TBI* FLU + AraC BU + CY (± ATG) BU + Melphalan FLU + Melphalan FLU + BU (3.2-16) Tbi + FLU (90-250) Tbi Intensity Toxicity Required Contribution of GVT Effect *TBI at 12 Gy; 2 cGy;

7 Donor/Host Interactions With High Intensity And Low Intensity Conditioning Deeg et al, Leukemia, 2006

8 Evolution du pourcentage dallogreffes de CSH après un conditionnement atténué Agence de Biomédecine 2007

9 Impact des comorbidités Rôle de lindex de comorbidité selon Charlson publié en 1987 (Seattle, Blood 2004) HCT specific comorbidity index (Seattle, Blood 2005) Risk score for mortality after allogeneic hematopoietic cell transplantation (Seattle, Ann Intern Med 2006)

10 Aims In patients with uniform diagnosis (MDS/AML) receiving HCT –Severity of comorbidities and outcome after nonablative versus ablative HCT Patients Adults Diagnosed with MDS or AML Concurrently ( ) receiving: –Ablative conditioning (n=361) –Nonablative (n=87) Sorror & al, 2005

11 ConditioningNonablative (n = 87), % Ablative (n =361), % 2 Gy TBI6 - Flu + 2 Gy TBI94 - Bu + Cy - 70 Cy Gy TBI - 30

12 Characteristics Nonablative (n=87) Ablative (n=361) Age, median (range) years60 (19-75)46 (19-66) DiagnosesMDS24%34% AML76%66% High-risk disease63%59% Unrelated donors57%42% G-PBMC95%80% Failed high-dose HCT17%2%

13 HCT-CI scoresNonablative (n=87) n Ablative (n=361) n Low-risk disease HCT-CI HCT-CI High-risk disease HCT-CI HCT-CI 24199

14 Two-year NRM Nonablative % Ablative % HR*P Low-risk disease HCT-CI NS HCT-CI 22026NS High-risk disease HCT-CI NS HCT-CI *Adjusted for age, diagnosis, stem cell source, donor type, prior HCT, and CMV serostatus

15 Nonablative Ablative Nonablative Ablative % NRM P = 0.11 Adjusted* P = *Adjusted for age, diagnosis, stem cell source, donor type, prior HCT, and CMV serostatus Years after HCT Patients with high-risk MDS/AML and HCT-CI scores of 2

16 Two-year overall survival Nonablative % Ablative % HR*P Low-risk disease HCT-CI NS HCT-CI 24657NS High-risk disease HCT-CI NS HCT-CI *Adjusted for age, diagnosis, stem cell source, donor type, prior HCT, and CMV serostatus

17 Nonablative Ablative Years after HCT Nonablative Ablative % Overall survival P = 0.19 Adjusted* P = 0.01 *Adjusted for age, diagnosis, stem cell source, donor type, prior HCT, and CMV serostatus Patients with high-risk MDS/AML and HCT-CI scores of 2

18 Evaluation des comorbidités Parimon & Al, Ann Intern Med, 2006

19 Rôle de la GVH On recherche un effet GVL des cellules du donneur Etude rétrospective du groupe de Seattle (Baron & al, JCO, 2005) : –Fluda-TBI :322 patients –HLA géno-id (192) et MUD (130) GVHa : augmente la mortalité non liée à la rechute; pas deffet sur la rechute GVHc :améliore RFS (p=0.003)

20 Effet anti-tumoral Takaue & al, BBMT 2007 Patients non en rémission Comparaison greffe myéloablative (52) et RIC (80) Age supérieur dans le groupe RIC ainsi que plus de comorbidité Taux de RC, de GVHa, de NRM et de survie globale non différentes Effet anti-tumoral non significativement # Score de comorbidité et DVNA sont les facteurs à risque en multivarié

21 TBI non myéloablative : amélioration de lefficience du transfert de CD8 « tumor specific » chez la souris Bell, Nature Rev Immunol 2007; Paulos & al, JCI, 2007 Déplétion des composants du système immunitaire qui contribuent à leffondrement de lhoméostasie cytokinique Déplétion des Tregs bloquant les effecteurs transférés Perturbation de lhoméostasie du tube digestif -Souris Rag2-/- Il2rg-/- -Activation de limmunité innée qui augmente laptitude fonctionnelle des T transférées sans en augmenter le nombre - Translocation microbienne; rôle des LPS; DC activées produisant de lIL12

22 Quel type de donneur ?

23 RIC-Donneur Volontaire NA– 103 PATIENTS : IMPACT DES MM HLA ALLELIQUES HLA 10/10: 69% Âge médian : 46 ans (18-67) Hémopathie maligne 39% phase avancée Fludarabine: 78%, ATG: 77% CSP: 63% Prise : 96%, aGVHD grade II-IV: 44%, cGVHD: 45% à 2 ans, OS: 42% à 5 ans, 47 patients vivants avec DFS médiane de 28 mois Impact Donneur 10/10 POSITIF sur OS et DFS MM A et/ou BNEGATIF sur OS MM C ou DQB1 aucun sur OS, DFS, aGVHD ou cGVHD EBMT 2007 SFGM-TC (O163)

24 Résultats de la SFGM-TC Analyse rétrospective dune cohorte de patients en France

25 AML ALL CML-MPS CLL MDS NHL HD MM Overall Survival according to Diagnosis 33% (26-43) 30% (20-44) 47% (36-61) 33% (22-50) 61% (49-77) 54% (47-62) 22% (8-60) 42% (34-52)

26 Results 3-Year Overall Survival Global PopulationPBSC Population AML : 33% (26-43) 35% (26-46) ALL : 33% (22-50)34% (22-53) MDS: 30% (20-44)28% ( ) CML : 47% (36-61)45% (32-62) CLL : 61% (49-77)58% (45-75) NHL : 54% (47-62)55.5% ( ) HD : 22% (8-60)31.5% ( ) MM : 42% (34-52)45% ( )

27 FBS ATG 2d FBS ATG 1d FBS ATG 3d FBS ATG 4d FBS ATG 5d Fluda TBI Other Overall Survival according to Conditioning Regimen (PBSC) 55.5% (30-70) 46% (30-70) 20% (5-86) 34% (14-81)40% (29-54) 52% ( ) 32% (26-39)

28 Results 3-Year Survival PBSC Fluda+Bu+ATG 1day : 46% (30-70) Fluda+Bu+ATG 2 days : 55.5% (30-70) Fluda+Bu+ATG 3 days : 20% (5-86) Fluda+Bu+ATG 4 days : 34% (14-81) Fluda+Bu+ATG 5 days : 40% (29-54) Fluda+TBI : 52% ( ) Other : 32% (26-39)

29 Overall Survival according to cGVHD (PBSC) 31% (26- 36) 61% (55-67)

30 Transplant before 07/2002 Transplant after 07/2002 Overall Survival according to Time of Transplant

31 Results Transplant-Related Mortality Global Population 1-year TRM : 13.5% 3-year TRM : 15% PBSC Population 1-year TRM : 13% 3-year TRM : 15%

32 Acute and Chronic GVHD Incidence according to the Conditioning Acute GVHD Chronic GVHD

33 LAM et hémopathies myéloïdes

34 LEUCEMIES AIGUES : CONDITIONNEMENTS (O.Ringden EBMT 2007) Comparaison conditionnement myéloablatif (n=1596) et RIC (n=488) pour LAM, registre EBMT greffe phéno-identique Suivi médian court (9-12 mois) MARIC LFS identique37 %40 % Rechute 41 %48 % NRM à 2 ans 38 %23 % ns Si < 50 ans mêmes résultats Si > 50 ans rechute18 %47 % LFS45 %29 % Si LAM RC2 ou 3 rechute31 %51 % 0,005 LFS44 %38 % ns En phase avancée LFS identique 17 %

35 LAM EBMT Heer & al Leukemia 2007

36 Hémopathies myéloïdes

37 Hémopathies myéloïdes ASH 2006

38 PHRC 2004 Comparaison prospective randomis é e de l allogreffe non my é lo-ablative et de l allogreffe classique dans les LAM en r é mission compl è te de l adulte

39 Minimax: Objectifs Objectif primaire: Comparaison de la TRM à 1 an entre greffe de moelle MA (CPM+ TBI) vs greffe de CSP à conditionnement NMA (Fluda+TBI 2 Gy) Hypothèse: réduction de 30% à 10% Objectifs secondaires: GVH, Ipn, Infections, Survie globale, survie sans rechute à 2 ans Chimérisme Qualité de vie Coût Suivi biologique

40 Hodgkin Lallogreffe conventionnelle chez des patients multitraités est très toxique: >50% Survie médiocre < 25% Après RIC : NRM < 30% Résultats meilleurs si maladie chimiosensible

41 Influence des DLI post RIC dans les allogreffes de CSH pour MDH (étude rétrospective EBMT) patients avec MDH, 1995-Nov % ont eu une autogreffe avant, 5 lignes de traitement pré-allo, 40% considérés comme non chimio-sensibles - Moyenne de 41 mois entre Dg et allogreffe de CSH - Conditionnements variés, 10% greffes T-déplétées allogreffes géno-id / 100 phéno-id SP Robinson (O279) - Facteurs de risque de progression post greffe : Maladie réfractaire à la greffe /Plus de 3 lignes de traitement pré-greffe / TBI - Progression à 3 ans : 39,5 % si 0 ou 1 facteur 73,5% si 2 ou 3 facteurs MALADIE DE HODGKIN

42 - 85 patients ont eu des DLI, 71 pour maladie persistante ou en progression (50% greffes T-déplétées) - Médiane de cellules réinjectées faible : 1 x 106 CD34/kg - 1 à 3 DLI, délai médian de 6 mois post allo - 52% de GVHD post DLI - 21 réponses dont 4 brèves, 4 stabilisations, 27 progressions. - OS médiane post-DLI : 14 mois EFFET GVT CONFIRME DANS LA MDH MALADIE DE HODGKIN SP Robinson (EBMT 2007)

43 LMNH ASH 2006 Khouri, Houston

44 LMNH Low-grade –S. Vigouroux SFGM-TC Haematologica 07

45 Myélome Multiple Kröger,Leukemia 2007

46 LLC Best Practice & Research Clinical Haematology 2007 Equipe de Barcelone

47 Et le sang de cordon?

48 Sang de cordon NMA B.RIO & al soumis à lASH adultes (77 LA, 15 LMNH,5 MDS, 15 Autres) Un cordon dans 69 % des cas 34 % GVHa, 16 % GVHc NRM : 12 % à 6 mois Survie : 72 % à 6 mois

49 Conclusions Moyen de curabilité pour les patients inéligibles à une allogreffe conventionnelle Résultats très encourageants dans les lymphomes Faut-il élargir ces indications chez les patients en RC (chez les plus jeunes en particulier)? : – Etudes en cours Pour les patients non en RC : –Meilleurs résultats dans les pathologies dévolution lente Tout comme dans les greffes myéloablatives quel est le « meilleur conditionnement » en fonction de la pathologie et quel choix de donneur ?: –Mini, midi…mais il fait le maximum


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