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LTSI Transitoires et crises épileptiques: signaux et modèles dynamiques F. Wendling INSERM U642 - Université de Rennes 1 Laboratoire Traitement du Signal.

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1 LTSI Transitoires et crises épileptiques: signaux et modèles dynamiques F. Wendling INSERM U642 - Université de Rennes 1 Laboratoire Traitement du Signal et de LImage Rennes - France

2 - Pathologie neurologique caractérisée par des crises récurrentes - Mécanismes de transition entre activité normale et épileptique encore mal connus - Décharges excessives des neurones, synchronisation anormalement élevée au sein des réseaux neuronaux - Déséquilibre entre excitation et inhibition neuronale Épilepsie Développement de nombreuses techniques dobservation de lactivité neuronale Développement de modèles

3 Observations électrophysiologiques Neurone Population neuronale Structure cérébrale Région cérébrale Cerveau Cellule Organe Modèles expérimentaux (animaux) - Activité de champ - Activité cellulaire (1 ou quelques cellules) Institut Neurologique Carlo Besta, Milan Cerveau isolé Homme - Activité de champ locale (EEG intracérébral) - Activité globale (EEG de scalp, MEG) Unité dépileptologie Clinique, CHR La timone, Marseille

4 Enjeu : interprétation des observations (1/2) Question identifiée comme essentielle dans la littérature récente […] modeling extracellular current flow using networks of neurons may yield insights into the relative contribution of spiking and nonspiking neurons to local field potentials. (Buzsaki, Neuron, 2002) Bridging between single units and EEG (Kahana, JN, 2006) « Décoder » les signaux : un problème difficile - Observations parcellaires. dans le temps : épilepsie = maladie évolutive, fenêtre temporelle dobservation restreinte. dans lespace : sous-échantillonnage spatial, structures non- enregistrées (accès difficile) - Mécanismes pathologiques sexprimant sur différentes échelles temporelles. « Pointes » épileptiques : quelques centaines de ms. Crises : dizaine de secondes à plusieurs minutes (non prédictibilité). Fréquence des crises : plusieurs/jour à quelques unes/mois (régulations ?)

5 Enjeu : interprétation des observations (2/2) « Décoder » les signaux : un problème difficile - Diversité des systèmes enregistrés (cyto-architectonie spécifique des structures cérébrales) - Systèmes complexes. mécanismes non linéaires. échelles :. sub-cellulaire (canaux ioniques et récepteurs membranaires). cellulaire (neurone). tissulaire (réseaux de neurones). régionale (réseaux de réseaux de neurones). plasticité (court/long terme) Mélanges non stationnaires incluant des transitoires, des ruptures de dynamiques (différentes échelles temporelles)

6 Amygdala Ant. hippocampus Post. hippocampus Entorhinal cortex 5 sec Activité intercritique et critique (TLE)

7 Amygdala Ant. hippocampus Post. hippocampus Entorhinal cortex Début de la crise 5 sec

8 Amygdala Ant. hippocampus Post. hippocampus Entorhinal cortex Activité critique 5 sec

9 Transition intercritique / critique Ant. hippocampus Post. hippocampus Amygdala Entorhinal cortex

10 Ant. hip. Post. hip. Ant. hip. Post. hip. InterictalOnsetIctal Densités spectrales

11 Représentation temps-fréquence HIP Fréquence (Hz) 5 s Temps (s) ? Approche : modélisation physiologique des signaux

12 Models Modèles Experimental in vitro in vivo Slices Whole- structure Whole- brain Computational Detailed Lumped 1 neuron Networks of neurons Populations of neurons

13 Background Modèles de populations : Wilson & Cowan (1972), Freeman (~1970), Lopes da Silva (~1970), Jansen (1993, 1995), Suffczynski (2001) W.J. Freeman, Tutorial on neurobiology: From single neurons to brain chaos, Int. J. Bif. Chaos, 1992 Principales caractéristiques - Variable pertinente : firing-rate - Sommation linéaire des entrées synaptiques au niveau du soma (approximation champ moyen) - Taux de décharge calculé à partir du courant total délivré par les entrées synaptiques

14 excitatory inhibitory Main cells (Pyramidal) Inhibitory interneurons Modèle de population neuronale : principes F. Wendling, P. Chauvel, Transition to ictal activity in Temporal Lobe Epilepsy: insights from macroscopic models, in Computational Neuroscience in Epilepsy,. I. Soltesz & K. Staley eds. (in press) Neuronal population

15 Pulse-to-wave et wave-to-pulse - « Pulse to wave » : le potential membranaire moyen resulte de l integration passive des PPSs liés aux PAs afferent APs (dendrites) représentée par une fonction de transfert du second ordre de réponse implusionnelle h e (t) AP PSP t (ms) Average potential (mv) Average EPSP Average IPSP - « Wave to pulse » : la densité moyenne des potentiels daction dépend dune transformation non linéaire du potentiel membranaire moyen (effets de seuillage et de saturation) representée par une fonction sigmoïde S(v) AP PSP v (mV) S (v) (v 0, e 0 )

16 Schéma bloc et signaux générés Signal simulé (~LFP) MAIS certaines activités non représentées dans le modèles (activités rapides) Propriétés des signaux simulés comparables à celles des signaux observés Système dynamique non linéaire (EDS) Excitation = cste Inhibition

17 Données issues de la neurobiologie 2) Lactivité des interneurones somatiques (circuit GABA A,fast ) est contrôlée par celle des interneurones dendritiques (GABA A,slow ) (Banks, Neuron 2000) 1) La génération des activités dans la bande gamma est liée au comportement des interneurones (« inhibition-based rhythms ») (Traub, Jefferys, …, 1999) 3) Dans le modèle expérimental d épilepsie focale (acide kainate), laltération de l inhibition GABAergique n est pas uniforme: baisse de linhibition dendritique et hausse de linhibition somatique (Cossart, Nature Neurosc. 2001)

18 Extension du modèle initial European J. Neurosc., 2002, J. Clin Neurophysiol SDI FSI EXC Rapide (FSI) Lent (SDI) excitatory inhibitory

19 Signaux simulés versus signaux réels (intercritique) Frequency (Hz) Normalized PSD

20 Signaux simulés versus signaux réels (critique) Frequency (Hz) Normalized PSD

21 Transitions de dynamiques Hippocampus CriseActivité de fondActivité pré-critique rapide + lent Objectif: interpréter, dans le modèle, les ruptures observées en fonction des paramètres liés à lexcitation et linhibition (EXC, SDI, FSI) Analyse de sensibilité aux paramètres Temps (s)

22 Somatic inhibition (FSI) Dendritic inhibition (SDI) Excitation (EXC) Espace des paramètres et classes de signaux simulés (EXC,SDI,FSI)

23 Transition intercritique critique : interprétation (1/2) Somatic inhibition Dendritic inhibition

24 Transition intercritique critique : interprétation (2/2)

25 Réel versus simulé

26 Transition intercritique critique

27 - Confirmation de certains résultats expérimentaux (perte des interneurones dendritiques, rôle des interneurones inhibiteurs somatiques) - Niveau macroscopique du modèle (population) nature des signaux EEG réels (macroélectrodes intracérébrales). - Classe de modèles peut être adaptée à des structures cérébrales spécifiques (ex: hippocampe) Discussion sur lapproche « modèles macroscopiques » MAIS 1) Mise en jeu simultanée de plusieurs structures (système hip - Cortex entorhinal) 2) Paramètres identifiés restent « macroscopiques » (excitation, inhibition)

28 1) Vers des modèles à léchelle dune région Modèle cortex entorhinal Objectif: coupler les modèles (complexe HIP-CE) J. Neurophysiol, 2006 Signaux réels Signaux simulés

29 Mesures de relation entre signaux: régression non-linéaire Relation

30 Population neuronale Réseaux neuronaux (~ 10 4 Cell.) Activité de champ (~SEEG) Activités intracellulaires 1 sec 50 msec ? 2) Des modèles de populations aux modèles détaillés Objectif : interpréter les observations en fonction de paramètres cellulaires (intérêt: épilepsie et « channelopathy ») Méthode: - modèles de réseaux neuronaux // modèles de population - types et organisation cellulaires identiques (cyto-architectonie)

31 Discussion - Conclusion Approche couplant traitement du signal et modélisation pour interpréter les observations et identifier certains mécanismes pathologiques Intervalidation nécessaire avec les modèles expérimentaux Relations entre sources dactivité et signaux recueillis sur les capteurs (problème direct, biophysique) Interprétation des signaux « de surface » (données non-invasives) Problèmes non abordés Nécessité de développer des approches « multi-résolution » : - Agrégation de variables - changements de niveau (multi-formalisme?)

32 Merci pour votre attention…

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