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Is there a common molecular pathway for addiction? Review by Eric J. Nestler Nature Neuroscience november 2005.

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1 Is there a common molecular pathway for addiction? Review by Eric J. Nestler Nature Neuroscience november 2005

2 Introduction Les effets physiologiques et physiques varient selon le type de drogue. Les effets physiologiques et physiques varient selon le type de drogue. Mais il existe également des effets communs à toutes les substances addictives. Mais il existe également des effets communs à toutes les substances addictives.

3 Effets communs connus Altération de la voie de signalisation VTA-NAc Altération de la voie de signalisation VTA-NAc Effet de récompense Effet de récompense Arrêt de la consommation => Symptômes émotionnels négatifs Arrêt de la consommation => Symptômes émotionnels négatifs Période de sensibilisation lors de la prise chronique Période de sensibilisation lors de la prise chronique Apprentissage associatif des indices environnementaux liés à la prise de drogue Apprentissage associatif des indices environnementaux liés à la prise de drogue

4 Objectifs Déterminer quels sont les mécanismes communs aux différentes drogues afin de trouver un traitement efficace pour une plus grande variété daddiction. Déterminer quels sont les mécanismes communs aux différentes drogues afin de trouver un traitement efficace pour une plus grande variété daddiction.

5 Actions similaires sur le circuit de récompense Actions similaires sur le circuit de récompense Toutes les drogues agissent sur la voie dopaminergique méso-limbique VTA-NAc Toutes les drogues agissent sur la voie dopaminergique méso-limbique VTA-NAc

6 Les drogues exercent toutes une action sur dautres régions qui interagissent avec le système VTA-NAc. Les drogues exercent toutes une action sur dautres régions qui interagissent avec le système VTA-NAc. Elles appartiennent surtout aux systèmes contrôlant la mémoire. Elles appartiennent surtout aux systèmes contrôlant la mémoire. => mémoire émotionnelle impliquée dans laddiction => mémoire émotionnelle impliquée dans laddiction Les stimuli de récompense « naturels » activent les mêmes structures. Les stimuli de récompense « naturels » activent les mêmes structures.

7 Adaptations communes au niveau des circuits Dérèglement du système dopaminergique Dérèglement du système dopaminergique = réponse homéostatique (tolérance) = réponse homéostatique (tolérance) Changements au niveau de lamygdale du système sécrétant le CRF Changements au niveau de lamygdale du système sécrétant le CRF (Corticotropin Releasing Factor) = activation des neurones contenant le CRF = activation des neurones contenant le CRF « Hypofrontalité » « Hypofrontalité » = diminution de lactivité de base de diverses régions du cortex frontal = diminution de lactivité de base de diverses régions du cortex frontal

8 Adaptations cellulaires et moléculaires similaires Dans la VTA : Potentialisation à long terme LTP dans les neurones de la VTA Potentialisation à long terme LTP dans les neurones de la VTA Augmentation de la TH dans la VTA Augmentation de la TH dans la VTA Induction du facteur de transcription CREB Induction du facteur de transcription CREB

9 Dans le Noyau Accumbens : Induction du facteur de transcription ΔFosB Induction du facteur de transcription ΔFosB Induction du facteur de transcription CREB Induction du facteur de transcription CREB

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11 Dans lAmygdale : Modification de lexpression du CRF..rôle de CREB. Modification de lexpression du CRF..rôle de CREB. Dans le cortex frontal : Effet du déséquilibre des deux voies dopaminergiques D1 et D2 Effet du déséquilibre des deux voies dopaminergiques D1 et D2 SHIFT vers la voie D1…rôle de lActivateur de la proteine GS3 (AGS3) SHIFT vers la voie D1…rôle de lActivateur de la proteine GS3 (AGS3) Effet de la modification du transport glial du glutamate dans le NAc sur lactivité corticale Effet de la modification du transport glial du glutamate dans le NAc sur lactivité corticale Dans lHippocampe : Baisse de la neurogenèse dans le gyrus denté. Baisse de la neurogenèse dans le gyrus denté.

12 Action spécifique des drogues sur les circuits neuronaux de récompense Divers effets somatiques = chaque type de drogues agit sur diverses cibles spécifiques en dehors du système de récompense. Ex: Opiacés (sédatifs, analgésiques) / cocaïne (activateur cardiaque) Ladministration chronique => Adaptations cellulaires et moléculaires différentes selon le type de drogue. Ex: Plasticité synaptique (stimulants/opiacés)

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14 Conclusion Perspectives = traitement des addictions comme un dysfonctionnement unitaire. Perspectives = traitement des addictions comme un dysfonctionnement unitaire. Possibilité dun traitement commun à tous les types daddiction. Possibilité dun traitement commun à tous les types daddiction. Arguments en faveur = lefficacité croisée de certains traitements sur plusieurs types daddiction. Arguments en faveur = lefficacité croisée de certains traitements sur plusieurs types daddiction.

15 Références Kalivas,P.W. Unmanageable motivation in addiction : a pathology in prefrontal-accumbens glutamate transmision. Neuron 45, (2005) Kalivas,P.W. Unmanageable motivation in addiction : a pathology in prefrontal-accumbens glutamate transmision. Neuron 45, (2005) Nestler, E.J. Molecular basis of long-term plasticity underlying addiction. Nat. Rev. Neurosci (2001) Nestler, E.J. Molecular basis of long-term plasticity underlying addiction. Nat. Rev. Neurosci (2001) Nestler E.J. ΔFosB : A molecular switch for addiction. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 98, (2001) Nestler E.J. ΔFosB : A molecular switch for addiction. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 98, (2001) Robinson, T.E. and Kolb, B. Structural plasticity associated with exposure to drugs of abuse. Neuropharmacology 47 (suppl.) (2004) Robinson, T.E. and Kolb, B. Structural plasticity associated with exposure to drugs of abuse. Neuropharmacology 47 (suppl.) (2004) Yao, W.D. Identification of PSD-95 as a regulator of dopamine- mediated synaptic and behavioral plasticity. Neuron 41, (2004) Yao, W.D. Identification of PSD-95 as a regulator of dopamine- mediated synaptic and behavioral plasticity. Neuron 41, (2004)

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19 Ventral Tegmental Area


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