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Denis LAMIABLE MCU/PH Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie ; : 0326787530

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Présentation au sujet: "Denis LAMIABLE MCU/PH Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie ; : 0326787530"— Transcription de la présentation:

1 Denis LAMIABLE MCU/PH Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie ; : Enseignement portant sur : –Pharmacocinétique –Glucocorticoïdes et AINS –Analgésiques –Psychotropes –(Antibiotiques)

2 DROGUES ET CERVEAU

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6 - L homme a des comportements qui mettent en cause le système de récompense. - Un comportement qui engendre une sensation de plaisir provoque un phénomène de renforcement positif qui conduit à la répétition de ce comportement. - Ces comportements peuvent être naturels ou artificiels.

7 -Manger -Boire -Se reproduire

8 - Les comportements naturels comme boire, manger, se reproduire, procurent du plaisir. - Ce plaisir entraîne un phénomène de renforcement positif qui conduit à leur répétition. - Ces comportements sont naturels et indispensables à la survie de l espèce. - La zone responsable de ce phénomène: le système de récompense.

9 (aire tegmentale-ventrale) (NAC)

10 Shankar J. Chinta (2005 )

11 L exploration du système de récompense a été expérimentalement réalisée chez le rat. Les rats sont entraînés à appuyer sur un levier qui va déclencher un stimuli électrique via une électrode placée dans différents endroits du cerveau.

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13 Exploration du système de récompense: le test dauto-stimulation chez le rat - La stimulation électrique dune zone du système de récompense provoque la répétition de cette auto- stimulation car il y a activation du système et il se produit un phénomène de renforcement positif. - Le rôle de la dopamine est majeur dans ces phénomènes. On met en évidence une augmentation de sa sécrétion dans le système de récompense après une stimulation procurant un renforcement positif. -Si les voies dopaminergiques sont détruites, le phénomène disparaît.

14 La propagation du signal le long de laxone est réalisé par le potentiel daction (signal électrique) Le passage dun neurone à lautre se fait au niveau de la synapse par un signal chimique synapse axone dendrites

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18 (aire tegmentale-ventrale) (NAC)

19 (neurone dopaminergique) Les neurones du système de récompense sont des neurones dopaminergiques

20 Les structures cérébrales impliquées dans le comportement addictif AMIGDALE Mémoire émotionnelle VTA NAC CORTEX PFDL Attention - Fonctions exécutives Mémoire à court terme HIPPOCAMPE Mémoire des événements CORTEX OF CORTEX PFDM CORTEX CA PFDM : préfrontal dorsomédian ; OF : orbitofrontal ; PFDL : préfrontal dorsolatéral ; CA : cingulaire antérieur

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22 Thalamus et Moelle épinière Système de récompense

23 NAC VTA CORTEX PREFRONTAL

24 Une synapse au niveau du VTA : trois types de neuromédiateurs Neurone dopaminergique pré-synaptique Neurone dopaminergique post-synaptique Neurone gabaérgique

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27 Morphinique endogène

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32 - Lauto-administration dhéroïne dans le NAC agit comme un renforceur positif, l animal va répéter le geste car il en ressent du plaisir. - Cette injection s accompagne d une augmentation de la sécrétion de dopamine qui va activer le système de récompense.

33 -Un état dans lequel un organisme ne répond plus à laction dune substance (drogue ou médicament) -Une dose plus importante est nécessaire pour retrouver le même effet

34 La morphine est toxicomanogène et provoque: Tolérance: nécessité d augmenter les doses pour maintenir leffet. - Ce phénomène concerne lanalgésie, leuphorie, la dépression respiratoire mais pas la constipation, ni l effet myotique. - Les mécanismes impliqués dans l'apparition de la tolérance sont multiples et se situent au niveau sub- cellulaire. - Le développement dun état de tolérance nest pas parallèle à linstauration dune toxicomanie, même si de nombreuses drogues toxicomanogènes induisent un état de tolérance.

35 Tolérance et analgésie: thalamus et moelle épinière Système de récompense : VTA et NAC Les zones du cerveau intervenant dans le développement de la tolérance à la morphine (thalamus et moelle épinière) sont identiques à celles intervenant dans les voies de la douleur et différentes de celles impliquées dans le système de récompense.

36 -État dans lequel un organisme ne fonctionne plus normalement quen présence de la substance (drogue ou médicament) -Est caractérisée en absence de la substance par un syndrome de sevrage

37 La morphine est toxicomanogène et à ce titre elle peut provoquer: Dépendance : la dépendance physique est une adaptation neuronale à la présence de morphiniques. La dépendance est caractérisée en cas dabsence de la drogue ou du médicament par lapparition dun dysfonctionnement physiologique : le syndrome de sevrage - Le syndrome de sevrage à la morphine ou à l'héroïne correspond pour partie à l'absence de morphine ou d'héroïne au niveau de leurs récepteurs du thalamus et du tronc cérébral. - Le syndrome de sevrage disparaît si on réintroduit la drogue dans lorganisme.

38 Dépendance : thalamus et bulbe Système de récompense : VTA et NAC Le développement de la dépendance à l héroïne concerne des structures différentes (thalamus et bulbe) que celles impliquées dans le système de récompense. Le syndrome de sevrage apparaît lorsque ces zones ne sont plus imprégnées de la drogue.

39 État dans lequel un organisme réagit de façon compulsive -Le comportement est renforcé -Perte de contrôle

40 La morphine est toxicomanogène et à ce titre elle peut provoquer: Assuétude (addiction): - Elle correspond au comportement compulsif d'un organisme, même face à des conséquences négatives. Pour une drogue, il y a perte du contrôle de la consommation de cette drogue. - Cet état résulte d'une perturbation du système de récompense. - Il existe des assuétudes naturelles : nourriture, eau, se reproduire. Leur pratique procure du plaisir et facilite notre comportement à les répéter (renforcement positif). - Chez le toxicomane l'appétence pour la drogue devient prépondérante sur les assuétudes naturelles.

41 - La dépendance nest pas parallèle à lassuétude car les régions du cerveau concernées sont différentes. dépendance: thalamus et bulbe Assuétude: système de récompense

42 assuétude Une personne peut être dépendante sans pour autant devenir toxicomane car les régions du cerveau concernée sont différentes. C est le cas des patients cancéreux en phase terminale. Le traitement analgésique à base de morphiniques qu ils reçoivent peut les rendre dépendants mais il n y a jamais assuétude.

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45 Historiquement les toxicomanes ont consommés la cocaïne en la sniffant (chlorhydrate de cocaïne). Sous forme de base (crack) elle peut être fumée car la volatilisation de la drogue à haute température ne la détruit pas, contrairement au chlorhydrate qui lest après ingestion. Fumée, la cocaïne atteint le cerveau plus rapidement que si elle est sniffée. Plus une drogue à pouvoir addictif (toxicomanogène) atteint rapidement le cerveau, plus elle va devenir une drogue d abus.

46 Système de récompense Noyau caudé

47 Récepteur dopaminergique dopamine Système de recaptage de la dopamine Système de recaptage de la dopamine bloqué par la cocaïne

48 Comme la morphine, la cocaïne active le système de récompense,…

49 Comme la morphine, son potentiel addictif est mis en évidence par des tests dauto-administration chez lanimal, mais…..

50 …à la différence de la morphine, les structures responsables de la dépendance et de l assuétude sont identiques, elles se situent au niveau du système de récompense. Ceci est en relation avec une caractéristique de la cocaïne qui est de pouvoir réactiver les états d assuétude même en son absence. La réactivation peut se réaliser à la simple vue d un objet lié à la vie du toxicomane ou lié à la drogue elle même (seringue, sachet…).

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54 Modification de lexpression génique dans la toxicomanie Plus dune centaines de protéines des régions cérébrales concernées par la toxicomanie subissent des anomalies de toutes sortes. Parmi toutes ces protéines, le cas des facteurs de transcription est particulièrement intéressant car leur fonction cellulaire est de contrôler la transcription des gènes en ARN messagers. Deux facteurs de transcription ont été plus spécifiquement étudiés dans le cadre de la dépendance : CREB (cyclic AMP response element binding protein) et DFosB.

55 (neurone dopaminergique) Les neurones du système de récompense sont des neurones dopaminergiques

56 Chao et Nestler, 2004 La production de la protéine CREB entraine une synthèse de dynorphine. Par rétrocontrôle celle-ci freine le circuit de récompense et produit une aversion sous-jacente à la réduction de leffet hédoniste et à la dysphorie observée lors de toxicomanie chronique.

57 Laccumulation de ΔFosB conduit à la synthèse dans un 2ème temps de protéines amplifiant de limpact de drogues sur le circuit de renforcement, doù une motivation plus forte pour la consommation de drogue. DFosB régulerait lexpression de différents gènes sous-jacent à un comportement compulsif.

58 Traitement des conduites addictives Deux faits remarquables des substances addictives : - La nature compulsive des comportements quelles provoquent - Leur potentiel à entraîner des rechutes.

59 Traitement des conduites addictives -Le sevrage -Les traitements pharmacologiques -Les psychothérapies Dans un futur proche??? -Lapproche dopaminergique

60 Les traitements Pharmacologiques de laddiction Mode daction Effets pharmacologiques Produitsindication Blocage du système de récompense Antagonistes opiacés Naltrexone (Revia®) Naltrexone (Nalorex®) Alcool opiacés Agoniste GABA / Antagoniste NMDA Acamprosate (Aotal®) Alcool Maintien dune activité minimale du système de récompense Agonistes opiacés Méthadone Buprénorphine(Subutex®) Opiacés Agonistes dopaminergiques Bromocriptine (Parlodel®) Bupropion (Zyban®) Alcool° Tabac Agonistes sérotoninergiques IRSS (Prozac®) Lithium Alcool° Agonistes nicotiniques NicotineTabac ° ces produits nont pas lAMM pour ces indications

61 Nature, 400, 1999,

62 D3 Model daction de lagoniste partiel BP897 au niveau dune synapse dopaminergique du NAC D3 DA Terminaison pré-synaptique 1- mode de fonctionnement normal DA

63 D3 Model daction de lagoniste partiel BP897 au niveau dune synapse dopaminergique du NAC D3 DA Terminaison présynaptique 2- mode de fonctionnement après consommation

64 D3 Model daction de lagoniste partiel BP897 au niveau dune synapse dopaminergique du NAC D3 DA Terminaison présynaptique 3- mode de fonctionnement durant un état de manque

65 D3 BP DA BP D3 DA Terminaison présynaptique 4- mode de fonctionnement sous BP897 après une prise Model daction de lagoniste partiel BP897 au niveau dune synapse dopaminergique du NAC

66 D3 BP DA BP D3 DA Terminaison présynaptique 5- mode de fonctionnement sous BP897 en état de manque Model daction de lagoniste partiel BP897 au niveau dune synapse dopaminergique du NAC

67 temps Stimulation du récepteur D3 (% normal) 100 % manque flash Le BP897 temporise la stimulation du récepteur D3 par la cocaïne ou un stimuli associé à la cocaïne, ce qui diminue lassuétude durant les périodes de manque. Arrêt cocaïne Stimuli associé à la cocaïne Avec BP897 Sans BP897


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