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Théorie des récepteurs DCEM1 2009-2010 A.ROBINET.

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1 Théorie des récepteurs DCEM A.ROBINET

2 Introduction Les cibles des médicaments sont: des récepteurs, des enzymes, des protéines de transports, certains agissent par interaction physicochimique. Linteraction du médicament avec son site daction va entraîner, via des mécanismes de signalisation intracellulaire, un effet pharmacologique suivi généralement dun effet thérapeutique.

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4 Quantification de la liaison au récepteur Les récepteurs sont localisés -Dans la membrane plasmique: ce sont des récepteurs transmembranaires classés en :Récepteurs à activité de canal ionique, Récepteurs monomériques à 7 domaines transmembranaires, récepteurs enzymes. -Dans le noyau cellulaire: ce sont des récepteurs nucléaires 1.1. Différents types de récepteurs

5 1.2. Données théoriques de la liaison au récepteur K1: constante cinétique dassociation en M -1 x min -1 K2: constante cinétique de dissociation en M-1x min-1 [L]: concentration de ligand libre en mol/l [R]: concentration de récepteur libre en mol/l [LR]: concentration de complexe ligand-récepteur en mol/l

6 KD caractérise la liaison du ligand avec son récepteur, cest la concentration de ligand nécessaire pour obtenir la moitié de loccupation des récepteurs.

7 1.3. Approche expérimentale: caractérisation dun récepteur par technique de liaison spécifique au récepteur. Ligands qui se définissent comme tout composé (agonistes ou antagonistes)capable de se fixer sur un récepteur. Permet de définir laffinité, cest-à-dire la capacité de fixation du ligand à son récepteur. Méthode de saturation

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9 A partir de cette expérience de saturation, il est possible de déterminer la constante de dissociation (KD) qui traduit laffinité du ligand pour ce récepteur et le nombre maximal de sites (Bmax). KD: constante de dissociation à léquilibre qui caractérise la liaison ligand- récepteur: cest la concentration de ligand nécessaire à loccupation de 50% des récepteurs.

10 Méthode de déplacement IC50 Ki Permet de déterminer lIC50 et la constante dinhibition Ki. IC50: concentration de ligand non radioactif nécessaire pour déplacer 50% de la fixation totale du ligand radioactif.

11 la saturabilitélaffinité du ligand pour le récepteur doit être élevée avec une constante de dissociation de lordre de la nanomole par litrela stéréospécificité Cinq critères doivent être satisfaits pour quun site de liaison corresponde à un site récepteur: la saturabilité, la réversibilité, laffinité du ligand pour le récepteur doit être élevée avec une constante de dissociation de lordre de la nanomole par litre, la stéréospécificité, leffet pharmacologique du ligand doit être obtenu avec des concentrations compatibles avec son affinité.

12 Approche expérimentale fonctionnelle: courbe dose-réponse Cette courbe est une donnée de base en pharmacologie: leffet pharmacologique est mesuré pour des doses croissantes de la substance à étudier.

13 En pharmacologie clinique, elle peut également servir à établir la relation entre posologie et effet thérapeutique ou entre posologie et effets indésirables.

14 2.1. Agonistes Un médicament qui, après sa liaison à un récepteur spécifique, provoque un effet comparable à celui du médiateur naturel est un agoniste. La réponse de lagoniste tient compte dun facteur propre à chaque agoniste: cest lactivité intrinsèque de lagoniste.

15 La courbe dose-action dun agoniste permet de définir: lefficacité et la DE50. La comparaison des courbes dose-effet de plusieurs agonistes permet de les classer en comparant leur puissance et leur efficacité.

16 Exemples

17 2.2. Antagonistes Substance qui se lie à un récepteur spécifique sans provoquer deffet mais peut ainsi bloquer laction du médiateur endogène en sopposant à la liaison du médiateur à son récepteur. Deux types: antagonistes compétitifs et antagonistes non compétitifs. Antagonistes compétitifs

18 Le paramètre qui permet de quantifier leffet dun antagoniste compétitif est le pA2. Plus le pA2 est élevé plus laffinité de lantagoniste pour le récepteur est grande. Exemple: calcul du pA2 du propanolol

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20 Antagonistes non compétitifs Notion dantagoniste partiel-antagoniste à activité intrinsèque. Notion dagoniste inverse (antagoniste négatif)

21 Sélectivité Pour quun médicament ait une utilité thérapeutique, il faut que son action soit ciblée et limitée à un mécanisme précis: on parle deffet spécifique

22 Variabilité de la réponse pharmacodynamique Liée à létat physiologique, aux interactions médicamenteuses, la sensibilité réceptorielle individuelle dorigine génétique ou non et/ou aux effets propres du médicaments. Tolérance: correspond à la diminution de leffet pharmacologique dune dose de médicament lors de ladministration répétée de cette même dose. Pharmacodépendance: Usage répété, compulsif dun médicament ou dun produit non médicamenteux pour le plaisir chimique quil procure ou pour éviter les effets désagréables de sa suppression.


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