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1 travaux dirigés Pharmacologie générale travaux dirigés Pharmacologie générale -le volume apparent de distribution -La clairance -La clairance -La demi.

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1 1 travaux dirigés Pharmacologie générale travaux dirigés Pharmacologie générale -le volume apparent de distribution -La clairance -La clairance -La demi vie -La demi vie -La dose efficace 5O -La dose léthale 50 -Calcul de la bio disponiblité absolue dun médicament Pr M.SLIMANI

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7 7 Cinétique lors dune administration unique non IV (per os par exemple) Q = Vd. [C] élimination A A = compartiment dadministration Clairance = Débit sanguin(Q) × Coefficient d'extraction de l'organe Pr M.SLIMANI

8 Le volume de distribution peut être obtenu : Vd = CL/ke avec CL = clairance et ke = pente déliminationclairancedélimination - Graphiquement avec Vd = Dose/C0 (pour un système monocompartimental) 8 Pr M.SLIMANI

9 9 Mesure du volume de distribution (V d ) et de la constante délimination (k e ) CiCi V d = Q / C i C = C i *exp(-k e.t) Log(C)=C i - k e.t k e = pente de la droite injection i.v. de la quantité Q au temps 0. Pr M.SLIMANI

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11 La clairance plasmatique totale représente le volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de temps. Elle est la résultante des différents processus délimination impliquant plusieurs organes : reins, foie, poumons,.... Le sang traversant successivement différents organes épurateurs, leurs effets sadditionnent et la clairance plasmatique totale est la somme des clairances de chaque organe. Ainsi, pour un médicament éliminé par le foie (H) et par le rein (R), on a : CL = CLH + CLR. La clairance dun organe répond à la formule générale CL = Q x E, avec Q = débit sanguin irriguant lorgane et E = coefficient dextraction. Ce concept est T1/2 = Ln2 / ke = 0.693/ke) CL = ke x Vd, donc T1/2 = (Ln2 x Vd) / CL Clairances 11 Pr M.SLIMANI

12 La clairance et la demi-vie sont reliées par la notion de volume de distribution (Vd), paramètre pharmacocinétique de distribution : Clairance = Débit sanguin(Q) × Coefficient d'extraction de l'organe 12 Pr M.SLIMANI

13 Effet en fonction de la dose L'effet bénéfique ou toxique d'un principe actif a une intensité qui dépend de la dose administrée et par conséquent de sa concentration plasmatique ou tissulaire. Si l'on trace une courbe effet/dose, la dose étant exprimée en échelle logarithmique, on obtient une courbe sigmoïde qui montre que jusqu'à une certaine dose aucun effet n'apparaît (AB) puis que l'effet augmente avec la dose (BD) jusqu'à atteindre un effet maximum ou plateau (E). La dose qui donne 50% de l'effet maximum s'appelle la dose efficace 50 (DE 50). 13 Pr M.SLIMANI

14 Effet d'un médicament en fonction de la dose 14 Pr M.SLIMANI

15 Rapport efficacité/toxicité en fonction de la dose Comme, d'une manière générale, l'augmentation des doses augmente à la fois l'efficacité et la toxicité, il faut tenir compte du rapport efficacité/toxicité en fonction de la dose. Cette courbe montre qu'il existe une dose optimum. 15 Pr M.SLIMANI

16 Antagoniste substance qui se lie à un récepteur spécifique sans provoquer d'effet mais qui peut bloquer l'action du médiateur endogène en s'opposant à sa liaison au récepteur ou à différents constituants de la voie de transduction du signal. Deux types d'antagonistes Antagonisme compétitif: l'antagoniste se lie sur le même site que l'agoniste Antagonisme non compétitif: l'antagoniste se lie à un autre site du récepteur Agoniste Un ligand peut-être défini comme agoniste (vis-à-vis dun récepteur). Agoniste : toute molécule, qui après sa liaison spécifique à un récepteur, provoque un effet comparable à celui du ligand endogène (intérieur du corps). Efficacité de lagoniste : effet maximal induit par cet agoniste (Emax). Puissance de lagoniste : évaluée grâce à la DE50 (dose efficace 50) 50 % de leffet max. Plus la DE50 est petite meilleure est la puissance. Effet max (efficacité) dépend de lactivité intrinsèque de lagoniste (α). α = 1, agoniste entier (not endogène, meilleure efficacité) α < 1, agoniste partiel 16 Pr M.SLIMANI

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18 18 Pr M.SLIMANI

19 19 Pr M.SLIMANI

20 CALCUL DE LA DL 50 -La dose minimum mortelle chez l'animal,ou des létale, est toujours délicate à déterminer de façon précise. Habituellement, dans le cadre des essais aigue portant sur les produits chimiques en vue de leur autorisation de mise sur le marché (AMM),établir la dose léthale50 (DL50) définie comme l'estimation statistique d'une dose unique de produit supposé tuer 50 % des animaux en expérimentation Lorsque les substances à essayer se présentent sous forme de gaz ou de vapeurs,on établit non plus la DL50,mais la CL50 ou concentration létale 50,c'est-à-dire la concentration atmosphérique entrainant la mort de la moitie de la population animale en expérimentation pour une durée d'expérimentation déterminée. L'essai se fait alors par inhalation. On peut également retenir comme valeur le TL 50 ou temps létal 50 pour une concentration déterminée du toxique dans l'air 20 Pr M.SLIMANI

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22 Ladministration dun médicament par voie i.v. est réservée aux situations où un effet rapide est recherché ou aux médicaments qui ne peuvent pas être administrés par voie extravasculaire car peu ou mal absorbés. Létape dabsorption existe pour toutes les voies dadministration extra-vasculaire (voie orale, cutanée, intra-musculaire, pulmonaire,…). Elle peut saccompagner dune perte en médicament, correspondant à une fraction non absorbée et qui natteindra pas la circulation générale. La phase dabsorption peut être limitante et létude de ce processus est indispensable et obligatoire pour chaque voie dadministration envisagée. 1. Cinétique après administration extravasculaire et biodisponibilité Après administration dune dose unique par voie extra-vasculaire, la concentration naugmente pas instantanément comme dans le cas dune administration i.v. car le médicament doit franchir des barrières biologiques avant darriver à la circulation générale. Biodisponibilit é 22 Pr M.SLIMANI

23 23 Pr M.SLIMANI

24 L é volution des concentrations au cours du temps est la r é sultante de l entr é e du m é dicament dans l organisme et de son é limination. A la diff é rence de l administration i.v. unique, les processus d absorption et d é limination coexistent et l aspect de la courbe variera avec les dur é es respectives de chacune de ces phases : Phase d augmentation des concentrations : les concentrations augmentent tant que l absorption est plus importante que l é limination Pic de concentration : à un niveau de concentration donn é, la vitesse d é limination est é gale à la vitesse d absorption et la concentration atteint une valeur maximale (Cmax). Phase de d é croissance des concentrations : les processus d absorption et d é limination coexistent toujours mais la vitesse d é limination est sup é rieure à la vitesse d absorption 24 Pr M.SLIMANI

25 On distingue : La biodisponibilit é absolue, correspondant au rapport de la quantit é absorb é e par une voie d administration donn é e à celle obtenue par voie i.v. ( é gale à 100%, par d é finition). La biodisponibilit é relative, permettant de comparer entre elles deux formes du m é dicament administr é es par la même voie (ex. comprim é vs sirop). La comparaison porte alors sur les 3 param è tres : F, Cmax et Tmax. La d é monstration que ces param è tres sont comparables permet de d é finir la bio é quivalence des deux formes. La bio é quivalence des formes sera un crit è re essentiel pour la reconnaissance d un m é dicament g é n é rique. 25 Pr M.SLIMANI

26 Calcul de la surface sous la courbe (SSC) par la méthode des trapèzes 26 Pr M.SLIMANI

27 Mode de calcul de la biodisponibilit é - La biodisponibilit é absolue d un m é dicament est d é termin é e par r é f é rence à l administration i.v. de ce même m é dicament pour laquelle, par d é finition, la biodisponibilit é est totale et imm é diate. On l obtient par la relation : F (%) = [SSCforme é tudi é e / SSCi.v.] x 100 Eventuellement corrig é e du rapport des doses administr é es si celles- ci sont diff é rentes : F(%) = [Dose i.v. x SSCforme é tudi é e / Dose forme é tudi é e x SSCi.v.] x Pr M.SLIMANI

28 Biodisponibilité par voie orale de 3 médicaments 28 Pr M.SLIMANI


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