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Pharmacocinétique et pharmacodynamie: principes de base. Jean Xavier Mazoit Département et laboratoire d'Anesthésie UPRES EA 3540 Hôpital et Faculté de.

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1 Pharmacocinétique et pharmacodynamie: principes de base. Jean Xavier Mazoit Département et laboratoire d'Anesthésie UPRES EA 3540 Hôpital et Faculté de Médecine du Kremlin-Bicêtre

2 Pharmacométrie Mesure des interactions médicament-hôte. –Pharmacocinétique –Pharmacodynamie –Relation PK-PD.

3 Pharmacocinétique Etude du devenir des médicaments dans l'organisme. Disposition, élimination. Accès au récepteur. Etude de la chronologie de l'effet.

4 Absorption

5 Burm A Lidocaïne Bupivacaïne

6 Distribution Ionisation –Acides faibles (thiopental). –Bases faible (phenylpyperidines, anesthésiques locaux). –Non ionisés (propofol). Fixation sang (protéines, hématies) Traversée des membranes –Liposolubilité (coefficient de partage) –Encombrement stérique. Fixation tissulaire –Au récepteur –Non spécifique

7

8

9 Erythrocytes 51 % Membranes 16 % Intérieur 35 % Protéines sériques 48 % Libre 1.4 %

10 Elimination Directe –Pulmonaire. –Rénale. Après métabolisme et/ou dégradation –Foie. –Rein, poumon. –Sang.

11 Métabolisme hépatique Phase I Cytochrome P450 –Microsomes Oxydations Réductions Métabolite 1 Hydrolyses Phase II –Conjugaisons Métabolite 2

12 FOIE Métabolisme hépatique des médicaments, des molécules étrangères ou endogènes Métabolisme de phase I (oxydations, hydroxylations, acylations,...) Microsomes hépatiques cytochrome P450 (morphine, bilirubine) Métabolite N° 1 MicrosomeMétabolisme de phase II (conjugaisons UGT) Métabolite N° 2 Elimination rénale Elimination biliaire, hépatique, rénale. des produits devenus polaires

13 Exemple de modification de l'élimination des médicaments en cas d'insuffisance hépatique: Cinétique du vécuronium chez le cirrhotique

14 Elimination de la morphine et de ses métabolites actifs chez l'insuffisant rénal Osborne et al CPT 1993; 54:

15 Osborne et al CPT 1993; 54: Normal volunteers Renal transplant Dialysed patients Plasma concentration (nmol/l) Time (hours) MORPHINE-6-GLUCURONIDE

16 Pharmacocinétique Concepts et modèles Demi-vie Volumes Clairance Modèles compartimentaux

17 Modèles cinétiques

18

19 Demi-vie contextuelle

20 Dose de charge Effet sur la cinétique

21 Pharmacodynamie Transduction du signal –Récepteurs. –Canaux. –Second messager. –modulation par transcription nucléaire. –"Up et Down-régulation". Relation dose-réponse ou dose-effet Interactions –PK-PD, analyse isobolographique. Variabilité (cinétique de population). Prescription individualisée (AIVOC).

22

23 Courbes dose-effet: Loi daction de masse [D]+[R] [DR] K D = [D].[R] [DR] E = Emax.C EC50+C

24 Valenzuella C et col. Biophys J 1995; 69: R(+)Bupivacaine K = 4.1 µM D S(-)Bupivacaine K = 27.3 µM D Drug [µM]

25 Courbes dose-effet

26

27 Interactions Pharmacocinétiques –Débit sanguin –Liaison protéique –Inhibition microsomes Pharmacodynamiques –Inhibition compétitive – non compétitive –Antagonisme, synergie

28 Isobologramme

29 Relation PK-PD

30

31 Avenir Cinétique de population –Intégration de variables explicatives AIVOC et autres systèmes d'aide à la prescription


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