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Alimentation et Métabolisme des Xénobiotiques Dans le cadre des T.T. de Métabolisme de D2 Kévin DHONDT – Victor PAIN.

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1 Alimentation et Métabolisme des Xénobiotiques Dans le cadre des T.T. de Métabolisme de D2 Kévin DHONDT – Victor PAIN

2 Problématique Quels sont les effets de lalimentation sur le métabolisme et donc sur laction dun médicament ou dun toxique ?

3 Plan de lexposé I. Mécanismes généraux A.Mécanismes inducteurs B.Mécanismes inhibiteurs II. Etude dun exemple : les crucifères A.Crucifères et Paracétamol : enzymes de la phase I B.Crucifères et Aflatoxine : enzymes de la phase II III. Importance de lalimentation dans la prise en charge thérapeutique

4 Quelques rappels sur les biotransformations Phase I : Phase I : Intervention des cytochromes P450 (oxydations, réductions, hydrolyses) Phase II : Phase II : Intervention des enzymes de conjugaison (glucurono-, sulfo-, N-acétyl-, glutathion-,…)

5 Mécanismes généraux Mécanisme dinduction: exemple rAh Mécanisme dinduction: exemple rAh Transcription Traduction Cyt P450 Molécule issue de laliment Xénobiotique Veine porte Hépatocyte CYP + RécepteurAh Xénobiotique ds laliment

6 Mécanismes généraux Rétrocontrôle de linduction Rétrocontrôle de linduction Transcription Cyt P450 Xénobiotique Veine porte CYP - O2 H2O2 NFI NFI = Nuclear Factor I Hépatocyte

7 Mécanismes généraux Récapitulatif des inductions Récapitulatif des inductions - +

8 Mécanisme généraux Mécanisme dinhibition Mécanisme dinhibition Cyt P450 Molécule issue de laliment Xénobiotique Veine porte INHIBITION COMPETITIVE CYP Hépatocyte

9 Mécanismes généraux Mécanisme dinhibition Mécanisme dinhibition Cyt P450 Molécule issue de laliment Xénobiotique Veine porte INHIBITION NON COMPETITIVE CYP Hépatocyte

10 II. Étude dun exemple : Les Crucifères Leur action sur le métabolisme du paracétamol et des aflatoxines.

11 II. Étude dun exemple : les crucifères Des plantes présentes dans lalimentation animale : colza, chou fourrager Des plantes présentes dans lalimentation animale : colza, chou fourrager Plusieurs molécules influant sur le métabolisme des xénobiotiques : Plusieurs molécules influant sur le métabolisme des xénobiotiques : - Isothiocyanate (chou) - Indole-3-carbinole I3C (chou, colza)

12 II. Étude dun exemple : les crucifères Un cas dinhibition dune enzyme de la phase I : Isothiocyanate et métabolisme du Paracétamol Un cas dinhibition dune enzyme de la phase I : Isothiocyanate et métabolisme du Paracétamol Isothiocyanate Cytochrome P450 Cétone toxique Isothiocyanate diminue toxicité

13 II. Étude dun exemple : les crucifères Un cas dinduction dune enzyme de la phase II : I3C et métabolisme des aflatoxines Un cas dinduction dune enzyme de la phase II : I3C et métabolisme des aflatoxines Aflatoxines = mycotoxines cancérigènes parfois présentes dans les fourrages mal conservés Aflatoxines = mycotoxines cancérigènes parfois présentes dans les fourrages mal conservés Aspergillus niger

14 I3C (crucifères)

15 III. Importance de lalimentation dans la prise en charge thérapeutique Doit-on prendre en compte le régime alimentaire lors dune prescription de médicament vétérinaire ?

16 Intérêts thérapeutiques Règle générale, surveiller léquilibre de la ration : Apport protéique (carence = baisse du métabolisme) Apport protéique (carence = baisse du métabolisme) Apport énergétique (risque de lipidose hépatique) Apport énergétique (risque de lipidose hépatique) Apport en vitamines (ex : vit E qui induit CYP 3A) Apport en vitamines (ex : vit E qui induit CYP 3A)

17 Intérêts thérapeutiques Surveiller laction métabolique de certains aliments : Surveiller laction métabolique de certains aliments : Cas des crucifères Cas des crucifères Autres plantes éventuellement présentes dans les foins (ex : millepertuis inducteur de P450) Autres plantes éventuellement présentes dans les foins (ex : millepertuis inducteur de P450) Chou fourrager Millepertuis perforé

18 Intérêts thérapeutiques Peu dapplications en médecine vétérinaire : Peu dapplications en médecine vétérinaire : Soit changer lalimentation, Soit modifier la posologie Soit changer lalimentation, Soit modifier la posologie Effets néfastes dun changement dalimentation Effets néfastes dun changement dalimentation Phénomènes quantitativement trop mal connus pour modifier des posologies Phénomènes quantitativement trop mal connus pour modifier des posologies

19 Intérêts thérapeutiques Des intérêts limités et encore relativement mal connus : Des intérêts limités et encore relativement mal connus : Expériences réalisées sur animal de laboratoire pour lalimentation humaine: Expériences réalisées sur animal de laboratoire pour lalimentation humaine: – jus de pamplemousse: inhibe P450, diminue effet de premier passage hépatique – viande, poisson grillé/fumé: induction des P450 accélère effet de premier passage, facteur déchec thérapeutique ? Nombreux isoformes très sélectifs variabilité inter et intra-spécifique Nombreux isoformes très sélectifs variabilité inter et intra-spécifique

20 Intérêts thérapeutiques Rôle de lalimentation sur les effets des xénobiotiques Rôle de lalimentation sur les effets des xénobiotiques - Influence forte des aliments sur la biodisponibilité des xénobiotiques - Phénomènes dadsorption et de chélation majoritaires par rapport aux perturbations du métabolisme

21 CONCLUSION

22 Conclusion 1. Lalimentation joue bien un rôle sur le métabolisme des xénobiotiques. 2. Son rôle est cependant encore assez mal connu. 3. En revanche, lalimentation joue un rôle important dans labsorption dun médicament et nest donc pas à négliger.

23 Merci dêtre toujours éveillé …


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