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Induction de la phase I & conséquences métaboliques Lionel SEBBAG, Nicolas ANNE-ARCHARD MTD, P. Guerre.

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1 Induction de la phase I & conséquences métaboliques Lionel SEBBAG, Nicolas ANNE-ARCHARD MTD, P. Guerre

2 Introduction Enzymes de la phase I gèrent le métabolisme de xb très diversifiés Essentiellement présentes dans le foie Nombreuses régulations : inhibition : réponse immédiate, augmentant la ½ vie du XB induction : procédé lent, augmentant la capacité de dégradation du XB Les conséquences de linduction de la phase I sont-elles toujours bénéfiques?

3 Plan 1.Intervenants et mécanismes de linduction Induction des CYP450 Induction des enzymes de la phase I Mécanismes dinduction de la phase I 2.Conséquences métaboliques Interactions médicamenteuses Interactions avec des polluants Conclusion

4 1. Intervenants et mécanismes de linduction Induction des cytochromes P450 Une super famille doxygénases à fonction mixte La plupart des CYP450 sont inductibles Majorité des inductions : augmentation de la transcription de gènes

5 1.Intervenants et mécanismes de linduction Induction des autres enzymes de la phase I Nombreuses transformations : réductions, hydrolyse (amidase, estérase et hydrolase) Exemple de lépoxyde hydrolase étude de la distribution par microscopie immunoélectronique mesure de lactivité de lenzyme

6 1.Intervenants et mécanismes de linduction Mécanismes dinduction de la phase I 1. Fixation à un récepteur RecepteurInducteur (prototype)CYP induit CARphenobarbitalCYP2 PXRRifampicin - dexaméthasoneCYP3 PPARAcide clofibriqueCYP4 LXROxysterolsCYP7A FXRAcide biliaireCYP7A CAR : constitutive androstane receptor PXR : pregnane X receptor PPAR : peroxisome proliferator activated receptor LXR: liver X receptor FXR: Farnesoid X receptor 5 récepteurs nucléaires sont impliqués dans linduction. Tous forment un hétérodimère avec la même protéine RXR (Retinoid X Receptor) Fonctionnent comme des facteurs de transcription inductibles par un ligand

7 1.Intervenants et mécanismes de linduction Exemple du Récepteur nucléaire CAR : Induction CYP2B1 par Phenobarbital & picrotoxine Hépatocytes non traités (U) Traités avec 0,1 mM de phénobarbital (PB) Traités avec 0,5 mM de picrotoxine (PCX) => Les 2 ligands induisent lexpression du gène CYP2B selon la même voie.

8 1.Intervenants et mécanismes de linduction 2. Stabilisation de la protéine Protéine AhR (aryl hydrocarbon receptor) liée à divers facteurs cytoplasmiques : HSP90 et AIP (AhR interacting protein). Fixation du xénobiotique tels que HAP (hydrocarbures aromatiques polycycliques) Séparation des protéines chaperonnes qui bloquent AhR dans le cytoplasme Fixation de AhR+xb sur Arnt (Ah receptor nuclear translocator) Hétérodimère fonctionnant comme facteurs de transcription

9 Récapitulatif : Régulation de la détoxication et du catabolisme des xénobiotiques par les récepteurs nucléaires PXR, PPAR, CAR et le facteur de transcription AhR.

10 2.Conséquences métaboliques Interactions médicamenteuses Entre médicaments empruntant la même voie métabolique Interactions avec des polluants polluants inducteurs de voies métaboliques utilisées pour lélimination des médicaments CYP1A2CYP2C9CYP3A4 Barbituriques Carbamazepine Omeprazole Phenytoine ritonavir Barbituriques rifampicine Barbituriques Carbamazepine Glucocorticoïdes Millepertuis Phenytoïne Rifabutine Rifampicine Inducteurs de CYP:

11 2.1Interactions médicamenteuses Diminution de [PA] phase I activée => élimination activée => effets thérapeutiques diminués (diminution de AUC, CMX) expl : glucorticoïdes vs oestradiol, PRG ou testostérone (induction du CYP3A4) Principe Actif & Activité thérapeutique Métabolites inactifs (oxydés, hydrolysés,…) Phase I (+++) (hydrolases, estérases, CYP…)

12 2.1Interactions médicamenteuses Augmentation des [métabolites actifs]° Métabolites toxiques => augmentation toxicité expl : augmentation de la formation dépoxydes carcinogènes Métabolites thérapeutiques => augmentation effet thérapeutique expl : utilisation de prodrogues (érythromycine, fenbendazole, prednisolone) Attention aux médicaments à faible indice thérapeutique!

13 2.2Interactions avec polluants Absorption de polluants inducteurs Même schéma que précédemment mais exposition souvent chronique. Ex : dioxine => ++ métabolites des oestradiols toxiques => cancer du sein dioxine CYP1A1 ++ AhR Oestradiols Métabolites carcinogènes

14 Conclusion Induction de la phase I : Processus lent car implique essentiellement une augmentation de la transcription de gènes Effets positifs : réponse adaptative pour protéger lorganisme (augmentation de la dégradation du xb) MAIS AUSSI Effets négatifs : diminution de lactivité de médicaments, toxicité liée aux métabolites…

15 Merci de votre attention P450 killed the cat.


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