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Interactions entre les voies notch et wnt. introduction Les voies notch et wnt jouent un rôle important dans le développement intestinal et dans lhoméostasie.

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1 Interactions entre les voies notch et wnt

2 introduction Les voies notch et wnt jouent un rôle important dans le développement intestinal et dans lhoméostasie intestinale. Existe til une coordination entre ces deux voies de signalisation?

3 Signalisation Notch Notch: molécule transmembranaire 4 récepteurs (notch 1, …) et 5 ligands (delta ou jagged 1-2) Lorsque notch interagit avec son ligand): Clivage de la partie intracellulaire de notch (Notch IntraCellular Domain), translocation dans le noyau Activation de la transcription de gènes « interrupteur »

4 La voie notch Lactivation constitutive de Notch empêche la différenciation des cellules sécrétrices en modulant lexpression de Hes-1, ngn3,…(cours 3) Notch maintient létat indifférencié et prolifératif des cellules des cryptes. (cours 3) Linhibition de Notch entraîne le blocage de la prolifération

5 La voie Wnt En absence de voie wnt, la caténine est associée a un complexe: ubiquitinilation et dégradation lactivation de la voie wnt inhibe le complexe, la caténine est stabilisée, transloquée dans le noyau. Interaction avec les facteurs de transcription TCF: transcription de gènes spécifiques.

6 La voie Wnt Voie de signalisation fortement impliquée dans le développement. Le blocage de la voie Wnt bloque la prolifération cellulaire et influence la différenciation (cours 3) Son activation constitutive est associée à de nombreux cancers

7

8 Souris Tcf4-: marquage Brdu Voie wnt et prolifération Absence de compartiment prolifératif ctrl KO Tcf

9 Activation constitutive de Notch Ki67 wtNotch Augmentation du compartiment prolifératif

10 Signalisation Notch affectée par la voie Wnt? faire exprimer de façon constitutive Notch dans des Souris Tcf- WTNotch activé Tcf- Notch activé ki 67

11 donc Il ny a pas d expansion du compartiment prolifératif par Notch si la voie Wnt est bloquée. Est ce que la voie notch est quand même activée?

12 Activation dune cible de Notch: Hes-1? WTNotch activé Tcf- Notch activé

13 Impact sur la différenciation WTNotch activé Tcf- Notch activé Coloration au bleu alcian: cellules en gobelet

14 conclusions Différenciation des cellules en gobelet: Lactivation de Notch exerce son effet inhibiteur indépendamment de la signalisation wnt Prolifération: Le compartiment prolifératif dépend des deux voies de signalisation wnt et notch

15 Coopération et tumorigénèse ctrl Wnt actif Apc actif Wnt actif Apc actif I grèlecolon

16 -catenin notch Wnt actif Notch actif

17 Coopération et tumorigénèse

18 Wnt actif Notch actif Ki 67 (rouge)

19 Un lien entre les deux voies? Un modèle: une lignée cellulaire Ls174T dans laquelle on bloque La voie wnt La voie notch Les deux voies Analyse de lexpression des gènes par microarray… 366 gènes sous régulés par linhibition de wnt et/ou de Notch… Mais la plupart des gènes de la voie wnt semblent aussi dépendants de la voie notch Soit notch est en aval de wnt soit les deux voies sont requises

20 Notch en aval de wnt? Modèle Cellules Wnt inactif (Ls174 dnTcf4). Transfection des cellules avec NICD (fragment intracellulaire de Notch) exprimé de façon inductible

21 Notch en aval de wnt? Expression relative des gènes Si Notch est ré-exprimé, ephB, sox9 et Nox1 sont re-exprimés.

22

23 Un lien entre les deux voies? Wnt actif Wnt non actif Jagged 1 Wnt régule la voie notch (wnt agit en amont de Notch)

24 Un lien entre les deux voies? Wnt actif normal Surexpression de jagged 1 lorsque Wnt est activée

25 Un lien entre les deux voies? Souris Wnt actif croisées avec des souris Jag +/ Mesure de la taille des tumeurs La délétion dun allèle de jagged 1 est suffisante pour réduire la taille des tumeurs induites par lactivation constitutive de wnt

26 Un lien entre les deux voies? Souris Wnt actif croisées avec des souris Jag +/ Mesure de ki 67

27 Et chez lhomme?

28 Immunohistochimie dun cancer colique Jagged et notch confinées dans les tumeurs Où la -caténine est nucléaire

29 Et chez lhomme? Expression de gènes cibles Surexpression des gènes cibles de Notch dans les adénomes

30 En conclusion Il existe une relation entre les deux voies de signalisation wnt et Notch: Leffet prolifératif de Notch nécessite la voie wnt tandis que son effet sur la différenciation est indépendante de wnt La synergie entre les deux voies de signalisation provoque la formation dadénomes

31 En conclusion Notch est en aval de la voie wnt Jagged 1 serait le lien entre les deux voies


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