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La voie Notch dans la différenciation intestinale.

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2 La voie Notch dans la différenciation intestinale

3 Signalisation Notch Lorsque notch (1-4) intéragit avec son ligand (Delta-1-4 ou Jagged-1-2): Clivage de la partie intracellulaire de notch (Notch IntraCellular Domain), translocation dans le noyau Activation de la transcription de gènes

4 Notch et différenciation Notch est impliqué du devenir des cellules lors du développement Math-1, Hes-1, ngn3 sont des cibles de la signalisation Notch et sont impliqués dans la différenciation. Surexpression de NICD dans des souris transgéniques entraîne blocage de la différenciation des cellules sécrétrices. La signalisation notch est essentielle dans les cryptes pour maintenir letat indifférencié et prolifératif des cellules progénitrices.

5 Notch signals control the fate of immature progenitor cells in the intestine Fre et al. Nature (2005) 435;

6 introduction Les signaux via Notch sont impliqués dans le développement de nombreux types cellulaires (cellules nerveuses). La modulation de ces signaux peuvent donc affecter la différenciation, la prolifération, lapoptose des cellules. Notch est un inhibiteur de la différenciation de nombreux types cellulaires Hes-1, math-1, ngn3 modulent la différenciation. Ces facteurs sont contrôlés par Notch Rôle du signal Notch dans la différenciation et la prolifération des cellules précurseur dans lintestin

7 stratégie Création de souris transgéniques Expression dune forme constitutivement active de Notch. Utilisation du promoteur de la villine: la forme constitutivement active de la villine est présente dans toutes les cellules intestinales y compris dans les cellules souches.

8 Effet sur la différenciation (cellules en gobelet) Coloration au bleu cyan WTNotch

9 Effet sur la différenciation (cellules endocrine) Marquage de la chromogranine (Marqueur général des cellules endocrines) WTNotch

10 conclusion Lexpression de Notch entraîne la déplétion de cellules en gobelet et des cellules enteroendocrines

11 Notch et cryptdine wt Notch Lexpression constitutive de Notch inhibe lexpression de cryptdine et donc la différenciation des cellules de Paneth

12 Notch et facteurs de transcription wtNotch Lexpression constitutive de Notch entraîne: la surexpression de Hes-1, la sous-expression de Math-1 et la sous-expression de Ngn3 hes1 Math1 ngn3

13 Notch et Hes-1 localisation de Hes-1 Notch augmente la concentration nucléaire de hes-1 wt notch

14 conclusion La surexpression de notch entraîne la depletion des cellules secretrices en modulant lexpression des facteurs de transcription. ngn3 Notch

15 Statut dautres facteurs de transcription regulés par notch Hes5, Hey-1… Pas deffet de notch sur ces facteurs

16 Effet de notch sur la prolifération Selon le contexte cellulaire, la signalisation Notch peut influencer la prolifération cellulaire. Quen est il dans lintestin? Ki67 wtNotch

17 Effet de notch sur la prolifération Brdu (marquage 30 sacrifice 24 heures après) wt Notch Notch augmente le nombre de cellules qui prolifèrent (Extension du compartiment de prolifération)

18 Notch et morphologie wt Notch Notch diminue le nombre de microvillosités au niveau du domaine apical

19 WT Notch Microvillosités moins uniformes et moins rigides Ressemble a des cellules immatures, faiblement différenciées

20 conclusions La signalisation Notch semble importante dans lintestin et particulièrement dans les cryptes. Notch empeche la différenciation en modulant lexpression de Hes-1, ngn3,… Elle maintient letat indifférencié et prolifératif des cellules des cryptes Interrelations avec la voie wnt? Non dans ce systeme.. Ne module pas le taux dexpression de TCF-4

21 La différenciation intestinale

22 Devenir d'une cellule souche Auto-renouvellement Cellule souche Spécification ( absorption ou secretion?) Tris (rester dans les cryptes ou migrer?) Différenciation MORT

23 Différenciation et microenvironnement Matrice extracellulaire

24 Spécification implication de math-1 et de hes1 Cellules absorbantes entérocytes Cellules secretrices Notch

25 LE TRI Rester dans les cryptes (cellules de paneth) Migrer Hes-1 EphB + Wnt +

26 Différenciation des entérocytes rôle des cki 1/ accumulation de P21: inhibition de la prolifération 2/ expression de p27: induction de la différenciation Notch

27 Différenciation des entérocytes rôle des isoformes de laminine Ln 5 et 10 Ln 1 (induction de la différenciation) Via linduction de genes homeotiques Cdx-2

28 Différenciation des cellules secretrices cellules enteroendocrines ngn3 Notch

29 Différenciation des cellules secretrices cellules de Paneth Hes1 a un effet inhibiteur sur la différenciation des cellules de Paneth

30 Tri des cellules de Paneth Fz5 activerait la voie wnt, qui activerait lexpression de eph B qui permet le positionnement des cellules de paneth dans les cryptes. Fz5 ephB Positionnement dans les cryptes Fz6: rôle dans le tris des autres cellules???

31 Et dans les autres tissus? La situation est aussi complexe que dans lintestin. Différentes séquences (spécification, tris parfois, différenciation,…) La différenciation est aussi multifactorielle Certaines voies vues sur lintestin sont aussi présentes dans les autres tissus. ex: la laminine induit la differenciation des cellules mammaires (activation de STAT-4) Notch module la différenciation dautres tissus…

32 Et dans les autres tissus?

33 Licence De Biologie cellulaire Bonne Chance!!!!!!!!!!!!


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