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La biodisponibilité Alain Bousquet-Mélou Mars 2012.

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1 La biodisponibilité Alain Bousquet-Mélou Mars 2012

2 La biodisponibilité décrit comment un principe actif devient disponible pour produire son action biologique Quantité disponible Exprimée en pourcentage de la dose administrée Vitesse du processus La biodisponibilité

3 PHARMACODYNAMIE Les étapes de la genèse dun effet Réponse thérapeutique PHARMACOCINETIQUE ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Concentrations Plasma Exposition au médicament Concentrations Biophase

4 La biodisponibilité La quantité disponible : atteint la circulation sanguine A, B, C : doses identiques, fractions biodisponibles différentes

5 [PHENYTOIN] µg/mL WEEKS * Bochner F, et al. Proc Aust Assoc Neurol 1973;9: La biodisponibilité La quantité disponible : atteint la circulation sanguine

6 Absolue fraction de la dose administrée qui atteint la circulation générale et vitesse daccession à la circulation générale Relative comparaison de deux formulations: bioequivalence pour la mise sur le marché de génériques comparaison de deux voies dadministration La biodisponibilité

7 Biodisponibilités absolue et relative AUC = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques AUC [T1-T2] est proportionnelle à la quantité éliminée entre T1 et T2

8 Importance de la biodisponibilité absolue Une source majeure de variabilité interindividuelle de lexposition au médicament F% proche de 100% : peu de variabilité interindividuelle de lexposition F% faible (eg 10%) : grande variabilité interindividuelle de lexposition Sapplique principalement à la voie orale

9 CV (%) F% Hellriegel et al, 1996 Clin. Pharmacol. Ther Importance de la biodisponibilité absolue Biodisponibilité absolue et variabilité interindividuelle

10 Dose 15 Exposition moyenne Seuil toxique Seuil therapeutique Sous-exposition (échec thérapeutique, resistance) VO Sur-exposition (effets indésirables) AUC ou concentrations I.V. Biodisponibilité absolue et variabilité interindividuelle Importance de la biodisponibilité absolue

11 Population Dose-Response MildExtreme Many Few Number of Individuals Response to SAME dose Sensitive Individuals Maximal Effect Resistant Individuals Minimal Effect Majority of Individuals Average Effect

12 Dose par unité de temps = Clairance x Conc.efficace Biodisponibilité Importance de la biodisponibilité absolue Biodisponibilité absolue et schéma posologique Variabilité interindividuelle

13 Les 3 AUC sont identiques Les vitesses dabsorption sont différentes La biodisponibilité Importance de la vitesse dabsorption

14 ANTIBIOTIQUES CORTICOÏDES Fluoroquinolones Aminoglycosides Beta-lactamines La biodisponibilité Importance de la vitesse dabsorption

15 Paramètres descriptifs : Cmax, Tmax Utilisés pour les essais de bioequivalence (génériques) Paramètres «hybrides» influencés par labsorption et lélimination C max1 T max1 C max2 T max2 La biodisponibilité Quantification de la vitesse dabsorption

16 Lumière intestinale Paroi intestinale Veine porte Circulation générale intestinalhépatique fèces La biodisponibilité par voie orale foie METABOLISME ABSORPTION

17 La biodisponibilité par voie orale click click

18 F% = f abs x F first-pass La biodisponibilité par voie orale f abs : fraction absorbée F first-pass : fraction qui échappe aux métabolismes de 1 er passage Métabolisme paroi intestinale Métabolisme hépatique

19 Ce que le foie « laissera passer » : La biodisponibilité par voie orale Clint : « clairance intrinsèques » reflet des capacités intrinsèques des systèmes enzymatiques Q H, fu :Débit sanguin hépatique et fraction plasmatique libre, les facteurs qui déterminent lapprovisionnement des enzymes en substrat

20 fu. Cl int << Q h Extraction hépatique forte Extraction hépatique faible Biodisponibilité élevée insensible aux variations de Q h, fu, Cl int fu. Cl int >> Q h Biodisponibilité faible sensible aux variations de Q h, fu, Cl int La biodisponibilité par voie orale


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