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Elimination des médicaments Alain Bousquet-Mélou Février 2012.

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1 Elimination des médicaments Alain Bousquet-Mélou Février 2012

2 Elimination des médicaments Organisme Foie Biotransformations Excrétion biliaire Reins Excrétion urinaire clairance hépatique clairance rénale clairance totale ou corporelle

3 La clairance totale ou clairance corporelle

4 concentrations temps Vitesse de décroissance des concentrations La clairance

5 vitesse instantanée (X est la quantité de substance) Clairance = vitesse d'élimination concentration Clairance = dX / dt C(t) constante de proportionnalité entre la vitesse d'élimination et la concentration de substance Définition (1) : La clairance

6 La clairance mesure la capacité de l'organisme (ou d'un organe) à éliminer une substance après qu'elle ait atteint la circulation générale La clairance Définition (2) : ! capacité n'est pas synonyme de vitesse d'élimination

7 La clairance a la dimension d'un débit Elle s'exprime en :ml.min -1 ou l.h -1 La clairance Dimension

8 click click La clairance

9 Cl totale = Dose iv / AUC (plasma, sang) une administration IV est requise ! La clairance Méthode de mesure (1) :

10 concentrations temps La clairance Méthode de mesure (2) : AUC (plasma, sang)

11 Un modèle général pour la clairance

12 Modélisation de la vitesse dextraction Organe épurateur

13 1. par rapport à la vitesse d'entrée : 11-E E Un modèle général pour la clairance Normalisation de la vitesse dextraction Organe épurateur

14 2. par rapport à la concentration d'entrée : Un modèle général pour la clairance Normalisation de la vitesse dextraction Organe épurateur

15 Coeur organes épurateurs (foie, rein, autres) Un modèle général pour la clairance Modélisation de la clairance corporelle

16 Un modèle général pour la clairance Une clairance sera qualifiée de forte ou faible par comparaison à sa valeur maximale cest-à-dire par le calcul du coefficient dextraction La valeur maximale dune clairance est un débit sanguin physiologique Une capacité dextraction identique conduit à des valeurs de clairance différentes selon les espèces

17 Echanges gazeux Inhalation exhalation Urine Métabolisme Foie Rein Tissu adipeux Perfusion rapide Perfusion lente Poumon Estomac Intestin Fèces Ingestion Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire Comparaison interspécifique des clairances Mammifères

18 Débit cardiaque (ml/kg/min) Cl airance (ml/kg/min) Des valeurs de clairance différentes, à capacités dextraction identiques = 100% Des paramètres physiologiques différents Comparaison interspécifique des clairances

19 Clairance totale (ml/kg/min) Coefficient d'extraction global (%) Temps de demi-vie (min) Penicilline Gentamicine Oxytetracycline Tylosine Comparaison entre clairances et temps de demi-vie

20 Le temps de demi-vie dépend du volume de distribution et de la clairance Distribution importante faible Clairance forte faible demi-vie identique t 1/2 = Ln2. Vd Cl TOTALE

21 Utilisation de la clairance corporelle

22 La détermination dune dose

23 Déterminée par des études de pharmacodynamie Paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent les concentrations sanguines Dose journalière La détermination dune dose

24 click click Doses et clairance

25 Utilisation de la clairance corporelle La détermination dune dose Ladaptation individuelle des posologies Lextrapolation interspécifique des posologies

26 Débit cardiaque (ml/kg/min) Cl airance (ml/kg/min) Des valeurs de clairance différentes, à capacités dextraction identiques = 100% Dose /24h (mg/kg) Des doses par kg différentes, pour obtenir la même concentration cible =1 µg/mL Des paramètres physiologiques différents Extrapolation interspécifique des posologies

27 Hypothèse de lajustement basé sur la clairance : une exposition similaire assure lobtention des mêmes effets Cas 1Cas 2 AUC Cas 1Cas 2 Exposition Cas 1Cas 2 Cl Cas 1Cas 2 Dose Cas 1 Cas 2 Cas 1Cas 2 Cl Dose

28 EspèceDose proposée en clinique (mg/kg) Clairance (mL/kg/min) Dose calculée (mg/kg) Homme Chien Chat0.05 – Morphine, IM Les doses sont proportionnelles aux clairances Extrapolation interspécifique des doses

29 : 3 mg/kg/24 h : ? Extrapolation interspécifique des doses Dose chèvre = Dose bovin (3mg/kg) x Cl chèvre (0.74L/kg/h) Cl bovin (0.17 L/kg/h) Dose chèvre = 13 mg/kg/24h Cl = 0.74 L/kg/h Cl = 0.17 L/kg/h Quelle dose de kétoprofène chez la chèvre ?

30 Capacités enzymatiques chez la chèvre Régime alimentaire : peigneur vs brouteur Espèce mineure Posologies des bovins : sous-dosages fréquents Echecs thérapeutiques / Résistance aux ivermectines Extrapolation interspécifique des doses Pourquoi la chèvre élimine plus que les bovins Concentrations en alcaloïdes toxiques

31

32 Que faire quand on ignore la clairance pour l'espèce cible ? Approche allométrique Extrapolation interspécifique des doses

33 Echanges gazeux Inhalation exhalation Urine Métabolisme Foie Rein Tissu adipeux Perfusion rapide Perfusion lente Poumon Estomac Intestin Fèces Ingestion Allométrie : Des similitudes … Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire

34 Baleine bleue: >10 8 g Musaraigne 2 g Eléphant: Allométrie : … et des différences de format

35 Lallométrie étudie les relations entre le format et la physiologie

36 Log clairance Log Poids Log clairance = a + b Log Poids clairance = constante x Poids b ? Lallométrie : extrapolation entre espèces animales Allométrie : applications en pharmacologie

37 Log clairance Log Poids Log clairance = a + b Log Poids clairance = constante x Poids b ? Lallométrie : extrapolation de lanimal à lHomme Allométrie : applications en pharmacologie

38 De la clairance corporelle au clairances dorganes

39 Echanges gazeux Inhalation exhalation Urine Métabolisme Foie Rein Tissu adipeux Perfusion rapide Perfusion lente Poumon Estomac Intestin Fèces Ingestion

40 De la clairance corporelle aux clairances dorganes Les principaux organes épurateurs sont connectés en parallèle Les clairances hépatique et rénale sont additives

41 La clairance rénale

42 Elimination: place des reins et du foie Molécule hydrophile Reins Urine Molécule hydrophobe Foie Métabolite plus hydrophile

43 Filtration Secretion (active) Reabsorption (passive) Anse de Henle Glomerule Tubule proximal Tubule distal Tubule collecteur La clairance rénale Mécanismes physiologiques

44 V excrétion rénale = V filtration + V sécrétion - V réabsorption V excrétion rénale C V filtration C = C V sécrétion - V réabsorption + Cl R = Cl filtration + Cl sécrétion - Cl réabsorption La clairance rénale Mécanismes physiologiques

45 DEBITS ULTRAFILTRATION La clairance rénale La filtration glomérulaire Mécanisme passif Molécules de PM < Seule la fraction libre est filtrée Le débit sanguin rénal : % du débit cardiaque Le débit de filtration glomérulaire (DFG) : 10 % du débit sanguin rénal

46 Cl filtration = Vitesse de filtration C Vitesse de filtration = DFG. Cu Cl filtration = DFG. fu La clairance rénale La filtration glomérulaire

47 Cl rénale = Cl glomérulaire Q Rénal. E Rénal = DFG. fu si fu = 1 E R = DFG Q Rénal E FILTRATION = 0.10 La clairance rénale La filtration glomérulaire Estimation de la capacité dépuration par filtration Si :

48 Cl créatinine = DFG La clairance rénale La filtration glomérulaire Application Mesure du débit de filtration glomérulaire Evaluation de la fonction rénale Conditions Molécules à élimination uniquement Molécules filtrée, non sécrétées ni ré-absorbées Absence de fixation aux protéines plasmatiques

49 La clairance rénale La sécrétion tubulaire CARACTERISTIQUES Transport actif Processus saturable, phénomènes de compétition Applications : pénicilline et probénécide Tube contourné proximal (TCP) Acides faibles / bases faibles

50 La clairance rénale La ré-absorption ACTIVE PASSIVE Eau :suit le Na+ concentration de lurine primitive Xénobiotiques Transporteurs / composés endogènes Molécules organiques : glucose, acides aminés, vitamines Electrolytes : Na +, Ca ++, K +

51 pH urine Régime alimentaire et pH urinaire Ré-absorption tubulaire et persistance dans lorganisme t 1/2 vie (h) Acide salicylique Acides faibles Bases faibles Vitesse délimination La ré-absorption

52 Cl R = dX U / dt C plasma (t) Cl R = X U / T C moyenne, T Recueil du plasma Recueil des urines La clairance rénale Méthodes de mesure

53 temps Conc La clairance rénale Méthodes de mesure Recueil des urines X U / T C moyenne, T Recueil du plasma

54 Cl R = dX U / dt C plasma (t) Cl R = X U,totale AUC plasma, IV Cl R = X U / T C moyenne, T Recueil du plasma Recueil des urines La clairance rénale Méthodes de mesure

55 Utilisation de la clairance rénale La détermination dune dose Ladaptation individuelle des posologies chez les insuffisants rénaux (IR) Lutilisation de marqueurs de la fonction rénale avec des méthodes appropriées à la clinique

56 La clairance hépatique

57 veine hépatique veine porte hépatique (sang désoxygéné) artère hépatique (sang oxygéné) ORGANISATION GENERALE

58

59 canalicular ORGANISATION GENERALE

60 Lexcrétion biliaire

61 sangfoiebile xénobiotique métabolite : clairance biliaire du xénobiotique 2 : clairance métabolique du xénobiotique 3 : clairance biliaire du métabolite Lexcrétion biliaire

62 Veine porte XXX MMM excrétion FoieBileIntestin Le cycle entero-hépatique Lexcrétion biliaire

63 CARACTERISTIQUES GLUCURONOCONJUGUES Molécules polaires Fortement ionisés (pKa =3) PM > 300 Mécanisme de sécrétion Molécules polaires PM > 250 Mécanismes physiologiques

64 Débit biliaire (ml/min) (10 kg) Lexcrétion biliaire La clairance biliaire

65 La clairance métabolique

66 débit sanguin hépatique mécanisme enzymatique (métabolisme) débit sanguin hépatique liaison aux protéines plasmatiques La clairance hépatique Un modèle de clairance hépatique

67 In vitro E : enzymes - Clairance intrinsèque Diffusion analyte E E E La clairance hépatique Un modèle de clairance hépatique

68 concentration Vitesse de métabolisation Vmax Vmax / 2 KMKM V = V max. C K M + C Métabolisme : cinétique de Michaelis-Menten Vmax : relatif à la quantité denzymes K M : relatif à laffinité entre lenzyme et lanalyte

69 conc vitesse Clairance intrinsèque Graphique : pente de la tangente Métabolisme : cinétique de Michaelis-Menten

70 In vitro In vivo Diffusion analyte Débit (Q) ° E E E E : enzymes - Clairance intrinsèque Diffusion analyte E E E E : enzymes - Clairance intrinsèque - Approvisionnement en analyte : protéines plasmatiques : débit sanguin hépatique Q ° La clairance hépatique Un modèle de clairance hépatique

71 avec La clairance hépatique Un modèle de clairance hépatique

72 fu. Cl int << Q h Extraction hépatique forte Extraction hépatique faible fu. Cl int >> Q h Le modèle de clairance hépatique Classification des médicaments

73 LE DEBIT SANGUIN EhEh QhQh EhEh Cl h E > 0.7 E < 0.3 Le modèle de clairance hépatique Influence des déterminants biologiques

74 LES CAPACITES ENZYMATIQUES EhEh Cl int EhEh Cl h E > 0.7 E < 0.3 Le modèle de clairance hépatique Influence des déterminants biologiques

75 LA LIAISON AUX PROTEINES PLASMATIQUES EhEh fufu EhEh Cl h E > 0.7 E < 0.3 Le modèle de clairance hépatique Influence des déterminants biologiques

76 Clairance hépatique et biodisponibilité par voie orale

77 Lumière intestinale Paroi intestinale Veine porte Circulation générale intestinalhépatique fèces La biodisponibilité par voie orale foie METABOLISME ABSORPTION

78 F orale,max = F h F orale,max = 1 - E h F orale = f abs. F g. F h La biodisponibilité par voie orale F% = f abs x F first-pass Ce que le foie « laissera passer » :

79 fu. Cl int << Q h Extraction hépatique forte Extraction hépatique faible Biodisponibilité élevée insensible aux variations de Q h, fu, Cl int fu. Cl int >> Q h Biodisponibilité faible sensible aux variations de Q h, fu, Cl int La biodisponibilité par voie orale

80 Utilisation de la clairance hépatique Classification des médicaments Interprétation des conséquences des phénomènes dinduction ou dinhibition enzymatique Prédiction de la biodisponibilité par voie orale Prédiction de la variabilité interindividuelle de lexposition interne aux médicaments Variabilité de la voie orale Interactions médicamenteuses


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