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Cours 2: généralités. Mode daction des toxiques Le rein Le rein –excrète aussi bien les substances endogènes qu exogènes –l unité fonctionnelle est le.

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1 Cours 2: généralités

2 Mode daction des toxiques Le rein Le rein –excrète aussi bien les substances endogènes qu exogènes –l unité fonctionnelle est le néphron –la formation d urine s effectue par trois mécanismes la filtration glomérulaire la filtration glomérulaire la sécrétion tubulaire la sécrétion tubulaire la réabsorption tubulaire la réabsorption tubulaire Artère rénale veine rénale papilles zone médullaire uretère bassinets calices Zone corticale : glomérules

3 Mode daction des toxiques glomérule Artère rénale tubules Capsule de Bowman tubules Urine primitive gloméruleVaisseau sanguin capillaire

4 Les sites de métabolisation Muqueuse intestinale Poumons Foie Objectif de la métabolisation : transformation dune substance en produits plus hydrosolubles et plus facilement éliminables Les métabolites peuvent avoir une toxicité très différente de la substance qui les a générés

5 Mode daction des toxiques Absorption excrétion Métabolite inactif Métabolite à activité modifiée conjugué inactif Conjugué à activité modifiée S1S1 S1S1 Phase IPhase II Faire apparaître groupements OH, SH, NH 2 Résumé: 2 phases de biotransformation Résumé: 2 phases de biotransformation coupler groupements très polaires

6 Mode daction des toxiques Les enzymes de la phase I Les enzymes de la phase I Phase I hydrogènasesEstérases Oxydases N-oxydases déméthylasesépoxidasesÉpoxyde hydrolases S-oxydasesdésaminases hydroxylases

7 Mode daction des toxiques Les enzymes de la phase II Les enzymes de la phase II Métabolites de phase I Métabolites de phase I Sulfo transférase Gluthatione tranférase Glucuronyl transférase

8 Les cibles Les bases des acides nucléiques Les bases des acides nucléiques O-Alkylation N-Alkylation C-Alkylation

9 Toxicité basée sur une liaison irréversible synthèse synthèse Toxicité par liaison irréversible Espèces chimiques réactives biotransformation Biomolécules cibles Réaction chimique Nature des effets mutagénèse cancérogénèse tératogénèse sensibilisation allergique nécroses cellulaires Persistance des effets persistance une fois le produit excrété accumulation des dommages

10 Mode daction des toxiques Génération du superoxyde Génération du superoxyde (vieillissement prématuré des denrées alimentaires) = O 2 -. O2O2 Xanthine oxydase Xanthine oxydase Aldéhyde oxydase Aldéhyde oxydase Hydrolases Leucocytes génération contrôlés Dérivés nitrés Herbicides : PS1 génération non contrôlés

11 Les différentes espèces réactives Métabolites réactifs Agents alkylants (électrophiles) Dérivés N-nitrosés Radicaux libres Complexants des cytochromes Les ions superoxydes

12 Modulation des effets toxiques Espèces animales Durée daction (minutes) Demi-vie plasmatique (minutes) Activité enzymatique [(µg/g)/h] Concentration plasmatique au réveil (µg/ml) Souris Lapin Rat Chien Différences en fonction de lespèce pour la durée daction et le métabolisme de lhexobarbital (dose chez le chien 50 mg/kg, 100 mg/kg pour les autres espèces), Quinn et coll (Biochemical Pharmacology, 1958)

13 + Modulation des effets toxiques Interaction moléculaire Interaction moléculaire enzymes de métabolisation inhibitionactivation site de liaison Molécule pH Synergie Potentialisation Antagonisme fonctionnel - Antagonisme compétitif Antagonisme non compétitif


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