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S. Kofler, N. Shvets, A. K. Bigdeli, M. A. König, P. Kaczmarek, M.-A. Deutsch, M. Vogeser, G. Steinbeck, B. Reichart and I. Kaczmarek.

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1 S. Kofler, N. Shvets, A. K. Bigdeli, M. A. König, P. Kaczmarek, M.-A. Deutsch, M. Vogeser, G. Steinbeck, B. Reichart and I. Kaczmarek

2 4 664 greffes en France en 2007 selon l'agence de biomédecine 366 greffes cardiaques / 2911 greffes rénales / 1060 greffes de foie Risques de rejet de greffe Co-traitements parallèles indispensables

3 « Mise en marche » du système immunitaire du receveur. Multiplication des lymphocytes B et T divisions cellulaires importantes Rejet et destruction de lorgane reçu

4 Mycophénolate mofétil (MMF) médicament Acide mycophénolique (MPA) constituant actif Absorption (estomac/intestin) & Désesterification (foie/rein/plasma)

5 Mycophénolate mofétil (MMF) Mycophénolate mofétil (MMF) Acide mycophénolique (MPA) Acide mycophénolique (MPA) Inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) Glucuronide du MPA (MPAG) Glucuronide du MPA (MPAG) Elimination dans les urines Synthèse des novos de purine Synthèse dADN Synthèse des novos de purine Synthèse dADN Division cellulaire Multiplication des lymphocytes Division cellulaire Multiplication des lymphocytes Réponse immunitaire Absorption et Désestérification (plasma, foie et rein) Glucuronidation (foie) Filtrage du sang (rein)

6 Effets gastro-intestinaux : nausées, vomissements, diarrhée les plus fréquents Effets génito-urinaires : brûlures Effets infectieux Effets neurologiques : fatigue, faiblesse

7 Absorption MPA (Immunosuppresseur) Mais: effets secondaires Inhibition de la pompe à proton (réduction des effets GI du MPA) Mais : multiples effets

8 Le pantoprazole inhibe les pompes à proton (K + /H + ATPase) au niveau de lestomac : Baisse de lacidité de lestomac (pH ) Moins de problème GI Effets secondaires du pantoprazole ?

9 Traitement des patients par voie orale avec des immunosuppresseurs MMF + Tacrolimus Traitement effets secondaires du MPA avec du pantoprazole (PPI) Arrêt du traitement au pantoprazole 2-3 ans en moyenne après la transplantation 1 er examen 2-3 ans en moyenne après la transplantation 1 er examen 1 mois après larrêt du pantoprazole 2 ème examen 1 mois après larrêt du pantoprazole 2 ème examen

10 Traitement des effets secondaires dus au MPA Effets secondaires du MMF MédicamentsEffet du médicament HypercholéstérolémieSimvastatineHypolipidémiant Dysurie, pyurieFurosamideDiurétique Effets diversDiltiazème Inhibiteurs des canaux calciques 1 er examen 2 ème examen

11 MPA (principe actif) MPA (principe actif) MPAG (inactif pharmacologiquement) MPAG (inactif pharmacologiquement) 50% des patients traités à la prédnisolone à faible dose 50% des patients traités à la prédnisolone à faible dose

12 Centrifugation Sur patients à jeun sans prise du traitement le matin, prélèvement au temps: -0 minute = prédose (avant la prise du traitement) -30 minutes après la prise du traitement -60 minutes après -120 minutes après méthode de lHPLC Séparation des constituants plasmatiques Stockage -20°C Analyse statistique

13 1 er examen 2 ème examen

14 Fraction du principe actif administré sous forme de médicament qui atteint la circulation générale et la vitesse avec laquelle elle latteint Quantité du principe actif mesuré par la surface sous la courbe (AUC) Fonction de: Vitesse dapparition estimé par la concentration maximale (C max ) et le temps nécessaire pour latteindre (T max )

15 MPA-AUC augmente de 34% quand on enlève le pantoprazole

16 Daprès la littérature la majeure partie de labsorption se fait de 0,5 à 1h, influençant la valeur de MPA-AUC. C (0,5h) et C (1h), principaux contributeurs à MPA-AUC, sont réduits sous traitement au pantoprazole. C (2h) a moins dimpact sur MPA-AUC et donc sur leffet immunosuppresseur diminution de leffet immunosuppresseur

17 Tomiyama et al. : rat 2h après administration de PPI: inhibition pompe K + - ATPase 40% et taux de sécrétion acide de 94% C (0,5h) et C (1h) sont significativement réduites avec co-médication au pantoprazole Ce nest pas le cas pour C (2h) Après 2h de dosage : le pantoprazole inhiberait quasi complètement la sécrétion gastrique acide, diminuant ainsi labsorption de MMF et donc la concentration plasmatique en MPA. Après 2h de dosage : le pantoprazole inhiberait quasi complètement la sécrétion gastrique acide, diminuant ainsi labsorption de MMF et donc la concentration plasmatique en MPA.

18 T max plus long et C max plus faible avec traitement au PPI Naesens et al. : retard dans le taux vidange gastrique associé avec un Tmax plus long et une Cmax plus faible MPA. Alors ces résultats sous PPI pourraient être dû à un retard dans le taux de vidange gastrique. Alors ces résultats sous PPI pourraient être dû à un retard dans le taux de vidange gastrique.

19 ARE : Acuate Rejection Episodes TVP : Transplant VasculoPathy Meiser et al.: faible concentration thérapeutique en MMF corrélé avec une augmentation du taux de ARE et TVP chez receveur de transplantation cardiaque Dans létude, 7 ARE/TVP durant leur traitement au PPI avec de faible concentration en MPA. Lien? Si on diminuait la concentration en MMF après fin du traitement au PPI, on pourrait économiser 2000 par an.

20 Pantoprazole : influence significative sur MPA-AUC, C max et T max réduit significativement les concentrations plasmatiques en MPA Interaction entre un immunosuppresseur et une drogue largement utilisés chez les patients transplantés. Il en résulte une diminution de la biodisponibilité du MMF, ce qui augmente le risque de ARE et TVP. Il est donc important dadapter la posologie en MMF en fonction de la présence ou labsence de pantoprazole.

21 Le pantoprazole inhibe les pompes à proton (K + /H + ATPase) au niveau de lestomac : Baisse de lacidité de lestomac (pH ) Moins de problème GI Effet sur labsorption et le métabolisme de certaines drogues P 450 CYP enzyme system P 450 CYP enzyme system Métabolisme du MPA P-glycoprotéine Relargage des médicaments vers la lumière de lintestin ? ?

22 H2 bloqueurs : antagonistes des récepteurs H2 à lhistamine bloque la production acide de lestomac 3 patients H2 bloqueurs + PPI pas de diminution supplémentaire de MPA-AUC Utilisation dH2 bloqueurs pour remplacer PPI?


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