La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

Quantification des effets des médicaments Les modèles pharmacodynamiques Alain Bousquet-Mélou Mars 2012.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "Quantification des effets des médicaments Les modèles pharmacodynamiques Alain Bousquet-Mélou Mars 2012."— Transcription de la présentation:

1 Quantification des effets des médicaments Les modèles pharmacodynamiques Alain Bousquet-Mélou Mars 2012

2 Les objectifs de la quantification Quantification des effets des médicaments Relier lintensité dun effet avec la concentration du principe actif Objectif : déterminer la gamme de concentrations (lexposition) associée à un effet Quantification des processus ADME Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux concentrations sanguines et tissulaires Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une exposition donnée

3 Population Dose-Response MildExtreme Many Few Number of Individuals Response to SAME dose Sensitive Individuals Maximal Effect Resistant Individuals Minimal Effect Majority of Individuals Average Effect

4 Relation entre la concentration et la probabilité de survenue dun effet Le modèle à effet fixé Relation entre la concentration et lintensité de leffet Les modèles deffet directs Les modèles deffet indirects

5 Il relie une concentration avec la probabilité de survenue dun effet prédéfini Notion de concentration seuil La concentration seuil est celle à laquelle leffet survient la concentration seuil sera variable entre les individus, on aura donc une distribution des concentrations seuil dans la population il sera possible dassocier une concentration avec une probabilité dapparition de l effet Exemple : effets indésirables de la digoxine Le modèle à effet fixé

6 Histogramme Fréquence apparition effet indésirable 20 % 40 % 60 % 80 % 100 % % cumulé Concentrations de digoxine C 10% C 50% Le modèle à effet fixé Variabilité dorigine pharmacodynamique Détermination dune fenêtre thérapeutique

7 Relation entre la concentration et la probabilité de survenue dun effet Le modèle à effet fixé Relation entre la concentration et lintensité de leffet Les modèles deffet directs Les modèles deffet indirects

8 Les modèles deffet directs Modèles décrivant les relations entre lintensité dun effet et les concentration du principe actif au niveau du site daction Il existe un lien direct et immédiat entre la concentration et leffet Modèle Emax Des simplifications du modèle Emax : Modèle linéaire Modèle log-linéaire Une extension du modèle Emax: Modèle Emax-sigmoïde

9 La relation concentration-effet

10 concentration Effet /réponse

11 concentration Effet /réponse

12 concentration Effet /réponse Emax Emax / 2 EC 50 PUISSANCE EFFICACITE E = E max. C EC 50 + C

13 Le modèle Emax Justifications théoriques Interaction ligand-récepteur Justifications empiriques description mathématique simple de lapparition dun maximum : fonction hyperbolique Relation décrite par deux paramètres E max : activité intrinsèque, EFFICACITE EC 50 : conc. produisant la moitié de leffet maximum PUISSANCE /POTENCY E = E max. C EC 50 + C

14 [L] + [R][RL]Effet relations K D / EC 50 EC 50 KDKD Effet Liaison récepteur amplification Le modèle Emax Bases théoriques : la théorie des récepteurs 100 %

15 click click Représentations graphiques Le modèle Emax

16 concentrationsLog [concentrations Représentations graphiques Le modèle Emax

17 Moins puissant, plus efficace Plus puissant, moins efficace A B EC 50, A EC 50, B Log (concentrations) Efficacité et puissance Effet E max, A E max, B Le modèle Emax

18 Efficacité et puissance Usage marketing du terme puissance

19 Inhibition dun effet : Emax-inhibition Emax fractionnel Exemples in vivo : concentrations plasmatiques propranolol et diminution de la fréquence cardiaque E = E 0 - I max. C IC 50 + C Le modèle Emax-inhibition E = E 0. ( 1 - C IC 50 + C )

20 Simplifications du modèles Emax Modèle linéaire Modèle log-linéaire Les premiers apparus en pharmacologie Ne sont plus utilisés actuellement

21 conc Effet /réponse Emax Emax / 2 CE 50 Modèle linéaire

22 Log conc Effet /réponse Emax Emax / 2 CE 50 Modèle log-linéaire

23 Extension du modèle Emax Modèle Emax – sigmoïde Notion de sensibilité de la relation concentrations-effets

24 Même E max, même CE 50, mais profil différent Sensibilité de la relation concentration-effet E = E max. C n EC 50 n + C n Le modèle Emax-sigmoïde Log[conc.] Effet E 80 E 20

25 Modèle empirique la relation conc.-effet sécarte de lhyperbole le troisième paramètre apporte de la « flexibilité » Influence de n sur la relation conc. - effet n = 1: hyperbole n < 1: pente supérieure avant lEC 50 et inférieure après n > 1: pente inférieure avant lEC 50 et supérieure après E = E max. C n EC 50 n + C n Le modèle Emax-sigmoïde

26 Modèle empirique introduit par Hill pour décrire lassociation hémoglobine- oxygène « n de Hill », « coefficient de Hill », « coefficient de sigmoïdicité » Base théorique : la théorie des récepteurs Exemples in vivo : concentrations plasmatiques n < 1 : relation effet-conc. très « aplatie »propranolol n > 5 : réponse en tout ou rientocaidine /AINS n = « SENSIBILITE » de la relation effet-conc. Le modèle Emax-sigmoïde

27 Sensibilité de la relation concentration-effet Impact sur la sélectivité et la sécurité Index thérapeutiques : DE 50 DT 50 DE 99 DT 1 vs

28 Fréquence apparition effet indésirable 20 % 40 % 60 % 80 % 100 % % cumulé Concentrations de digoxine C 10% C 50% Le modèle à effet fixé Variabilité dorigine pharmacodynamique Détermination dune fenêtre thérapeutique Sensibilité de la relation concentration-effet

29 Impact sur la sélectivité et la sécurité Sensibilité de la relation = variabilité de la réponse dans la population

30 Relation entre la concentration et la probabilité de survenue dun effet Le modèle à effet fixé Relation entre la concentration et lintensité de leffet Les modèles deffet directs Les modèles deffet indirects

31 La modélisation pharmacocinétique - pharmacodynamique Objectif : modéliser lévolution temporelle des effets pour un schéma posologique donné Conc.plasma temps Conc. biophase Effet temps effet

32 Modélisation PK-PD a-ton un décalage temporel entre la cinétique des concentrations plasmatiques et la cinétique des effets ? La modélisation pharmacocinétique - pharmacodynamique

33 conc temps effet Décalage effets - concentrations ? Absence de décalage entre Cp et effet E(t) = E max. Cp(t) EC 50,plasma + Cp(t)

34 conc temps effet Décalage effets - concentrations ? Existence dun décalage entre Cp et effet

35 Présence dun décalage entre Cp et effet On ne peut pas incorporer la Cp dans le modèle pharmacodynamique Origine du décalage Délai de distribution du principe actif jusquau site daction : Exemple : LSD et performances mentales fenoterol et effets cardiaques / pulmonaires Délai lié au mécanisme daction Exemple : anticancéreux et neutropénie La modélisation pharmacocinétique - pharmacodynamique

36 Les modèles deffet indirects Il existe un décalage temporel entre la stimulation de la cible leffet Modèles mécanistiques ou « physiologiques »

37 Réponse (R) KinKout = Kin - Kout*R dR dt Diminution de la réponse Augmentation de la réponse Les modèles deffet indirects

38 Diurèse DFGKreab Augmentation de la réponse - Le furosémide Diurétique IC 50

39 Jonction neuro-musculaire acétylcholine KinKout Augmentation de la réponse - La pyridostigmine Anticholinestérasique IC 50

40 Activité Complexe prothrombine KsynKdeg Diminution de la réponse - La warfarine Anticoagulant IC 50

41 Relâchement muscles lisses AMPc KinKout Augmentation de la réponse La terbutaline Agoniste beta2-AD EC 50 +

42 Exploitation : AINS et effet antipyrétique CE ng/mL DE mg/kg dR dt = Kin - Kout ( 1+ Emax * C n CE 50 n + C n ) R Meloxicam Calcul de doses

43 5 mg/kg/24h 2.5 mg/kg/12h Exploitation : AINS et effet antipyrétique Simulations de schémas posologiques

44 Relation pharmacocinétique /pharmacodynamie = intervalle dadministration Pharmacodynamie Etudes PK/PD Calculs de doses, simulations de schémas posologiques Aide à la planification des essais cliniques de confirmation de doses

45 CONCLUSION : Relations concentration-effet et fenêtre thérapeutique

46 Log[conc.] Effet % de répondeurs 80% 20% Objectif : définir une gamme de concentrations cibles Effet désiréEffet indésirable

47 Log[conc.] Effet Temps Conc. Fenêtre Thérapeutique Objectif : une gamme de concentrations cibles


Télécharger ppt "Quantification des effets des médicaments Les modèles pharmacodynamiques Alain Bousquet-Mélou Mars 2012."

Présentations similaires


Annonces Google