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La toxicocinétique dans lévaluation des risques Alain Bousquet-Mélou Département des Sciences Biologiques et Fonctionnelles ECOLE NATIONALE VETERINAIRE.

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1 La toxicocinétique dans lévaluation des risques Alain Bousquet-Mélou Département des Sciences Biologiques et Fonctionnelles ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E

2 Les étapes de lanalyse des risques 3.Communication sur le risque 2.Gestion du risque Identification des dangers Évaluation de lexposition Caractérisation du danger Caractérisation du risque 1.Évaluation des risques Évaluation qualitative et/ou quantitative de lexposition relation dose/réponse TK Estimation quantitative de la fréquence des effets adverses susceptibles de se produire dans une population

3 Apports de la toxicocinétique 1.Apports qualitatifs ou semi-quantitatifs Y-a-t-il exposition? Le profil dexposition chez lespèce expérimentale est-il représentatif de celui de lespèce dintérêt? Interprétation minimale des données 2. Apports quantitatifs: dosimétrie/modélisation Relation dose/exposition/effet Extrapolations interspécifiques Évaluer ou moduler les facteurs dincertitude Estimer une dose de référence en prenant en compte les différentes sources de variabilité (Monte Carlo)

4 Apports de la toxicocinétique

5 Apport de la toxicocinétique à lévaluation de lexposition (au sens pharmacocinétique)

6 Les principales voies dexposition aux polluants Sources démission Ingestion Inhalation Percutané Ingestion Inhalation Percutané Air Eau Sol Aliment Ingestion Inhalation Percutané Dose interne Exposition Dose externe

7 Les paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent lexposition Introduction_PK/PD click click

8 Intro-8 Dose externe vs dose interne pour expliquer les effets DOSE EFFET Une moindre dispersion est attendue dans la relation AUC/effet que dans la relation dose/effet Dose externe Dose interne AUC=dose*biodispo/clairance

9 Intro-9 Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris Rapport des Dose externe Dose interne Rapport des AUC Frequency

10 Intro-10 Comment passer de la dose externe à la dose interne: Lapproche PK/PD (TK/TD)

11 Intro-11 Dose titration Dose externe Réponse Boite noire Dose externe Réponse PKPD Plasma concentration dose interne:AUC corpscibles PK/PD

12 Une relation fondamentale Dose = Clairance plasmatique x concentration de référence Biodisponibilité Dose de référence (BMD) Dose journalière admissible Dose journalière tolérable Dose sans effet observé Dose sans effet nocif observé Dose de référence (BMD) Dose journalière admissible Dose journalière tolérable Dose sans effet observé Dose sans effet nocif observé PK TK PK TK PD

13 DL 10 = DL 10 - est une variable hybride (PK and PD) et non un paramètre PD Clairance x EC 10 Bioavailability PD PK Détermiation dune dose de référence 10% (DL10%) PK

14 De la dose externe à la dose interne ou exposition Paramètre PK Variable PK Dose externe Dose interne exposition Dose interne exposition

15 Intro-15 Lapproche PK/PD (TK/TD): un outil dextrapolation

16 Intro-16 PK/PD: de lin vitro à lin vivo Réponse Plasma concentration Corps Medium concentratio n Test system Réponse In vivo In vitro Extrapolation in vitro in vivo

17 Intro-17 PK/PD: dune espèce à une autre Réponse Plasma concentration Espèce1 Plasma concentratio n Espèce2 Réponse Modèle animal Homme Extrapolation interspécifique

18 Le fait de reconnaître quune dose est une variable PK/PD donne un outil dextrapolation interspécifique sous réserve de faire lhypothèse que les principaux facteurs de variation interspécifiques sont PK

19 Objectif : Obtenir la même exposition (AUC) chez les 2 espèces pour obtenir les mêmes effets Dose = AUC x Cl AUC homme = AUC rat = = Dose homme = Dose rat Cl rat Dose homme Cl homme Cl homme xDose rat Cl rat Extrapolation interspécifique

20 Dose espèce2 = Dose espèce1 x Cl espèce2 Cl espèce1

21 Que faire quand la clairance de lhomme est inconnue? Approche allométrique Extrapolation de lanimal à lhomme Extrapolation interspécifique

22 Relation allométrique Log parametre Log Poids Log y = a + b Log Poids y = coefficient xPoids b Extrapolation interspécifique

23 Dose espèce2 = Dose espèce1 x a.P b esp.2 a.P b esp.1

24 Extrapolation interspécifique La « loi » des surface Le métabolisme du xénobiotique est fonction de la surface corporel ou du poids métabolique Dose homme = sf Dose souris –sf = (BW homme /BW souris ) 1-b –b est fixé empiriquement à 0.75

25 Apport de la TK et de la TD à la sélection des facteurs dincertitude

26 KINETICSDYNAMICSKINETICSDYNAMICS Différences interspécifiques Variabilité interindividuelle Extrapolation dun groupe danimaux dexpérience à lhomme moyen et de lhomme moyen aux sous-groupes de population potentiellement sensible 10 Les facteurs dincertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge de sécurité

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28 Les facteurs dincertitude (de variabilité, de sécurité…) Valeur par défaut: 100 ou plus Doivent refléter: –La variabilité PK & PD au sein des populations humaines –Lincertitude de lextrapolation animal/homme (=10) –Incertitude dans les extrapolations liées à la durée des études (souvent plus courtes que pour lespace dinférence) –Incertitudes liées dans les extrapolations dune DMENO (LOAEL) à une DSENO (NOAEL)

29 Les facteurs dincertitude par défaut: Remplacement par des données expérimentales Initiative de lIPCS en 2001: utilisation des Chemical-specific adjustment factors (CSAF) cest-à-dire de données expérimentales pour moduler ou remplacer les facteurs par défaut 1.CSAF pour le passage toxicocinétique animal/homme –Données PK 2.CSAF pour le passage toxicodynamique –Données PK/PD ex: animal/homme (ex: EC 10animal vs. EC 10homme ) 3.CSAF pour la variabilité PK chez lhomme –PK de population 4.CSAF pour la variabilité PD chez lhomme –PK/PD de population Toxicolgy letters

30 Prediction de la variabilité TK ou TK/TD au sein de la population humaine avec des simulations Monte Carlo

31 Modèles probabilistes (stochastiques) Prise en compte des différentes sources de variabilité et dincertitude dans lestimation de lexposition

32 Simulations Monte Carlo –Modèle déterministe –Modèle Stochastique Prend en compte la moyenne ou tout autre simple valeur fixée (point estimate) Donne une seule valeur possible Prend en compte la variance des paramètres et les covariances entre paramètres Donne une étendue de valeurs probables Les simulations MC permettent dintroduire de la variabilité dans un modèle

33 Estimation dune dose par simulation de type Monte Carlo (valeurs en points fixes remplacées par des distributions Dose pour atteindre un certain critère Log normal distribution: Uniform distribution:

34 Distribution des doses Dose distribution

35 Distribution des doses

36 Probabilité dun effet indésirable (PEI) Modèle de régression logistique pour relier lexposition à la probabilité doccurrence de leffet indésirable Dependent variable Placebo effect sensitivity Independent variable 2 parameters: a (placebo effect) & b (slope of the exposure-effect curve) Peut être prédite par un modèle dexposition (enquêtes, surrogates etc) Peut être prédite par un modèle dexposition (enquêtes, surrogates etc)

37 Variabilité de paramètres physiologiques

38 An add-in design to help Excel spreadsheet modelers perform Monte Carlo simulations Others features –Search optimal solution (e.g. dose) by finding the best combination of decision variables for the best possible results

39 Monte Carlo - Home Page McNamara et al.Design, development and validation of software for modelling dietary exposure to food chemicals and nutrients Food additives and contaminants 2003 vol20 ppS8-S26

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41 Analyse de sensibilité Consiste à identifier les facteurs (paramètres, entrées) (X) qui interviennent le plus sur la variabilité de la réponse (Y(X)) et si certains facteurs interagissent entre eux. Aide au gestionnaire

42 Analyse de sensibilité Contribution la plus importante à la variabilité

43 Limites de lapproche Monte Carlo: absence de connaissance a priori sur les distribution PK & PD Connaissances dexpert pour générer des distributions considérées comme typiques

44 Conclusions Apports évidents de la TK Mauvaise compréhension de certains concepts fait parfois rejeter lapproche Extension des concepts aux biomarqueurs (longues expositions)

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