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Nombre de sujets nécessaires en recherche clinique FRT C8.

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1 Nombre de sujets nécessaires en recherche clinique FRT C8

2 Types détudes Problème destimation –Nombre de sujets pour une précision de lestimation Problème de comparaison : –Nombre de sujets pour une puissance suffisante pour montrer une différente attendue Problème de prédiction –Nombre de sujets pour mettre en évidence un niveau de risque attendu

3 Problème destimation Etude dun échantillon représentatif de n sujets pour extrapoler les résultats observés à la population entière dont est issu léchantillon

4 Problème destimation Etude dun échantillon représentatif de n sujets pour extrapoler les résultats observés à la population entière dont est issu léchantillon Estimation sur léchantillon de la mesure –Évènement en terme de fréquence p observé avec son écart-type pq/n(1) –Mesure dune variable quantitative sous forme de moyenne avec son écart-type sem ( s²/n)(2)

5 Problème destimation Etude dun échantillon représentatif de n sujets pour extrapoler les résultats observés à la population entière dont est issu léchantillon Estimation sur léchantillon de la mesure –Évènement en terme de fréquence p observé avec son écart-type pq/n(1) –Mesure dune variable quantitative sous forme de moyenne avec son écart-type sem ( s²/n)(2) On montre que la mesure dans la population a 95 % de chances de se situer dans lintervalle –(1) p o p o q o /n –(2) m s/ n = 1,96 pour =5%

6 Précision dune estimation Soit i la précision i correspond à lintervalle autour de lestimation ponctuelle : pq/n ou s n –Pour une fréquence : i = pq/n, en montant tout au carré i² = ² p q /n n = ²p q / i² –Pour une moyenne : i = s/ n, en montant tout au carré i² = ²s² /n n = ²s² / i²

7 Exemples Observatoire de malades traités pour hépatite C : estimer le % dadéquation à lAMM –Hypothèse : 80 %, précision 5 % au risque 5% n = (1,96² x 0,80 x 0,20)/ 0,05²= 246 –Hypothèse : 60 %, précision 3 % au risque 5% n = (1,96² x 0,60 x 0,40)/ 0,03²= Estimer le nombre de CD4 des malades sous HAART. une petite étude préliminaire a montré une variance de 4900 (s = 70) - précision de la moyenne à 20 au risque 5% n = (1,96² x 4900)/ 20² = 48 - précision de la moyenne à 15 au risque 2% n = (2,326² x 4900)/ 15² = 118

8 Etude adequation Nombre de patients nécessaires : La méthode de sélection des médecins enquêteurs et le calcul du nombre de patients nécessaires ont été établis pour atteindre lobjectif principal avec une précision désirée de 4%. Léchantillon minimum de patients requis pour estimer le pourcentage de patients traités selon les recommandations de la conférence de consensus a été établi selon les hypothèses suivantes : Variance maximum : pq = 0,25 (p = 0,50, q = 0,50) Précision : i = 0,04 Risque : α = 0,05 Calcul du nombre de patients nécessaires: n = 600 patients évaluables En prenant 15 % de perdus de vue en compte : N = 600 x 1,15 = 690 Nombre de patients à inclure : 700 Nombre maximal de patients par médecin enquêteur : Chaque médecin enquêteur pourra inclure un maximum de 15 patients. Pour éviter tout biais de sélection, les patients répondant aux critères de sélection seront inclus de façon consécutive.

9 Problème de comparaison (1) de moyennes Rappel sur le principe des tests

10 Problème de comparaison (1) de moyennes Rappel sur le principe des tests –Formuler les hypothèses : H 0 : µ 1 = µ 2 H 1 : µ 1 µ 2 formulation bilatérale

11 Problème de comparaison (1) de moyennes Rappel sur le principe des tests –Formuler les hypothèses : H 0 : µ 1 = µ 2 H 1 : µ 1 µ 2 formulation bilatérale –Calculer la probabilité des observations sous H 0, connaissant la loi de distribution de la différence m 1 -m 2

12 Problème de comparaison (1) de moyennes Rappel sur le principe des tests –Formuler les hypothèses : H 0 : µ 1 = µ 2 H 1 : µ 1 µ 2 formulation bilatérale –Calculer la probabilité des observations sous H 0, connaissant la loi de distribution de la différence m 1 -m 2 –Choisir la règle de décision : on rejette ou non H 0 avec un certain risque derreur, càd pour une valeur seuil L telle que l l > L

13 Problème de comparaison (1) de moyennes Rappel sur le principe des tests –Formuler les hypothèses : H 0 : µ 1 = µ 2 H 1 : µ 1 µ 2 formulation bilatérale –Calculer la probabilité des observations sous H 0, connaissant la loi de distribution de la différence m 1 -m 2 –Choisir la règle de décision : on rejette ou non H 0 avec un certain risque derreur, càd pour une valeur seuil L telle que l l > L Les 2 risques derreur –De 1 ère espèce : = P(rejet H 0 si H 0 vraie) = P( l l > seuil L si H 0 vraie) –De 2 ème espèce : = P(non rejet H 0 si H 1 vraie) = P( l l < seuil L si H 1 vraie). 1- = puissance dun test = P(rejet H 0 si H 1 vraie)

14 Comparaison (1) de moyennes On ne peut pas calculer exactement car on ne connaît pas la valeur exacte de = µ 1 - µ 2 H 1 est une hypothèse composite : il faut spécifier une hypothèse particulière. Il y a une valeur de pour chaque valeur de µ 1 - µ 2 Réalité Conclusion du test valeur de rejet de H 0 non rejet de H 0 H 0 est vraie = 0 1- H 1 est vraie H1 1 - H1 1 -

15 Comparaison de 2 moyennes Distribution de la différence observée = m 1 -m 2 selon que H 0 est vraie ou H1 est vraie en supposant même ²

16 Comparaison de 2 moyennes Sous H 0, µ 1 - µ 2 suit une loi Normale de moyenne 0 et on rejettera H 0 si m 1 -m 2 > L –P[(m 1 -m 2 )>lLl/H 0 ] = L-0 = L = 1/n 1 +1/n 2 ²1/n 1 +1/n 2 Sous H 1 on attend une différence µ 1 - µ 2 =, différence minimale que lon souhaite montrer ; on ne rejettera pas H 0 si m 1 -m 2 < L, – P[(m 1 -m 2 )

17 Comparaison de 2 moyennes n 1 n 2 = ²( + 2 )² et si n 1 =n 2 alors n 1 n 2 / n 1 +n 2 = n/2 n 1 +n 2 ² n = 2 ²( + 2 )² ² Si on inclut dans chaque échantillon un nombre n

18 Ex : 2 = 1,0 2 0,32, 0,16, doù une puissance de 0,84

19 Problème de comparaison (2) de pourcentages Les hypothèses sécrivent : H 0 : P 1 =P 2 H 1 : P 1 P 2 On observe p 1 et p 2. On ne peut pas faire lhypothèse dégalité des variances, P 1 Q 1 /n étant forcément différent de P 2 Q 2 /n si H 1 est vraie changement de variable : p y = Arcsinus p (Arcsinus est la fonction inverse de la fonction sinus : p = sin(y)) Cette transformation angulaire permet : –Y suit une distribution proche de la Normale –Var(Y) tant vers une constante 1/4n dès que n > 20 Dans la formule de comparaison de moyennes, on remplace – ² par ¼ – par (Arcsinus p 1 - Arcsinus p 2 )

20 Comparaison de 2 pourcentages Pour un test bilatéral : n ( + 2 )² 2(Arcsinus p 1 - Arcsinus p 2 )² et 2 = 2n(Arcsinus p 1 - Arcsinus p 2 ) – 1,96 =

21 Table dArcsinus

22 Cas des effectifs inégaux Essai thérapeutique : 2 fois plus de malades dans le groupe nouveau Ttt que dans le groupe placebo Étude épidémiologique : 2 témoins pour un cas en partant de 1/n 1 + 1/n 2 = 2/n en cas deffectifs égaux Pour n 2 /n 1 = 2 on obtient : n 1 = n/2 (1+1/2) et n 2 = n/2(1+2) Et de façon plus générale, pour n 2 /n 1 = n 1 = n/2 (1+1/ ) et n 2 = n/2(1+ ) On calcule dabord n, effectifs égaux, puis n 1 et n 2 en fonction de n 1 + n 2 est toujours supérieur à 2n

23 Problème de prédiction M+M- E+ab a+b R 1 risque de maladie chez E+ E-cd c+d R 0 risque de maladie chez E- P1-P Pour quantifier lassociation entre exposition et maladie : –Risque relatif RR = R 1 / R 0 a/a+b / c/c+d –Odds ratio OR R 1 / (1 - R 1 )estimé par ad/bc R 0 / (1 - R 0 ) En labsence dassociation RR et OR = 1 En cas dassociation positive RR et OR > 1 Principe : calculer le nombre de sujets nécessaires E+ et E- pour montrer un OR choisi, avec une puissance définie, connaissant la fréquence de la maladie (R 0 ) chez les E- =

24 Exemples numériques Evaluation du risque de cancer du foie sur cirrhose chez les sujets atteints dhémochromatose –Hypothèse : le risque de cancer du foie chez les cirrhotiques non hémochromatosiques est de 5 % –Combien de malades pour montrer un risque 3 fois plus grand avec une puissance de 80 % Résolution –E- = cirrhoses sans hémochromatose –E+ = cirrhoses sur hémochromatose –R 0 = 0,05, OR attendu = 3 –On lit dans des tables : il faut inclure 168 malades par groupe Si lon craint des PDV ou sujets non évaluables, il faut majorer dun % dépendant du problème. Ici 10 %, il faut donc 185 sujets/groupe

25 Exemples numériques Essai thérapeutique pour tester 2 somnifères S 1 et S 2 –Soit par la durée de sommeil l l = 1 heure en supposant les variances égales de valeur 1,5²quel nombre de sujets pour montrer 1 2 avec = 5 %, = 10 % et n 1 = n 2 –Soit par le % de sujets ayant une durée de sommeil dau moins 6 heures. Avec S 1 on sait que ce taux est de 30 %, on désire quil soit dau moins 50 % avec S 2 avec = 5 %, = 10 % et n 1 = n 2

26 Exemples numériques Essai thérapeutique pour tester 2somnifères S 1 et S 2 –Soit par la durée de sommeil l l = 1 heure en supposant les variances égales de valeur 1,5²quel nombre de sujets pour montrer 1 2 avec = 5 %, = 10 % et n 1 = n 2 Résolution –Test bilatéral de comparaison de moyennes –n = (2 x 1,5²)/1² x (1,96 + 1,282)² = 47,3 soit n = 48 sujets/groupe Si lon craint des PDV ou sujets non évaluables, il faut majorer dun % dépendant du problème. Ici 10 %, il faut donc 53 sujets/groupe

27 Exemples numériques Essai thérapeutique pour tester 2somnifères S 1 et S 2 –Soit par le % de sujets ayant une durée de sommeil dau moins 6 heures. Avec S 1 on sait que ce taux est de 30 %, on désire quil soit dau moins 50 % avec S 2 avec = 5 %, = 10 % et n 1 = n 2 Résolution –Test unilatéral de comparaison de pourcentages –n = (1, ,282)²/2x(0,785 – 0,580)² = 101,9 donc 102 sujets /groupe –En majorant de 10 % pour les sujets non évaluables il faut 113 sujets par groupe Même problème, critère de jugement différent, il faut 2 fois plus de malades pour montrer une différence de 20% que d1 heure

28 Ex : Calcul prévu dans le protocole –Calcul de la taille detude Dans cet essai, les patients sont randomisés en 2 groupes de stratégie différente: groupe de stratégie A : le traitement anti-viral est débuté en même temps ou au maximum 10 jours après le début du sevrage groupe de stratégie B : le traitement anti-viral est débuté après une période de sevrage complet dune durée dau moins 3 mois (référence). La comparaison des groupes porte sur le pourcentage de patients ayant poursuivi le traitement aux doses prescrites jusquà son terme (selon la définition du paragraphe 8.1). Lessai est un essai de supériorité (test bilatéral). Hypothèses : - stratégie A : la mise en route du traitement anti-viral de façon concomitante du sevrage permettra de débuter le traitement chez 100 % des malades éligibles, mais avec un abandon de traitement et/ou rechute alcoolique en raison dun sevrage non consolidé, dans 40 à 50 % des cas - stratégie B : pendant le délai dattente dau moins 3 mois, le risque de rechute alcoolique est estimé à 50 %, ne permettant pas linstitution du traitement ; en revanche, une fois le traitement débuté chez un sujet sevré, le taux de rechute ou dabandon de traitement pourrait être de 10 à 30 % soit un total de 60 à 80 % - la différence entre les 2 groupes étant au minimum de 20 %, et en privilégiant lhypothèse 40 vs 70 % - ainsi, pour un risque alpha à 5 %, un risque beta à 10 % en test bilatéral, le nombre de sujets à inclure varie, par groupe, de 30 à 130 en fonction des hypothèses % déchecs :stratégie A stratégie B nombre de sujets par groupe

29 Statistical Analysis We estimated that the incidence rate of hepatitis E would be 1.6% during a 1-year period. Assuming a vaccine efficacy of 80%, a two- group continuity-corrected chi-square test with a one-sided significance level of 0.05 would have a power of 80% to detect a difference in the incidence of hepatitis E with 866 subjects per group, as calculated by nQuery Advisor, version 5.0 (Statistical Solutions). To compensate for dropouts, 1000 subjects per group were needed. Safety and Efficacy of a Recombinant Hepatitis E Vaccine (N Eng J Med, 2007; 356: )

30 Exemples numériques En fait, le nombre de malades recrutés est plus faible que prévu et seuls sont analysables n 1 =n 2 =30 –On observe : m 1 = 5,8 (s = 1,6)p 1 = 0,30 m 2 = 6,5 (s = 1,7)p 2 = 0,53 le test = 1,64, non rejet H 0 le test ² = 3,36, non rejet H 0 Quelle était la puissance pour montrer les différences attendues sous les mêmes hypothèses ? 1. 2 = n ² - 1,96 2 = 0, ,51 0,255 2 ²et la puissance 1- = 0, = 2n(Arcsinus p 1 - Arcsinus p 2 ) – 1,645 = 0, ,86 0,43 et la puissance 1- = 0,57

31 Ce quil ne faut pas faire Un essai thérapeutique est mis en place sur 3 centres. Le nombre de sujets prévu est de 98 par groupe pour montrer une différence de 20% (60 vs 40) en test bilatéral, avec 5% et 20% Un des 3 centres inclut la moitié soit 50 malades par groupe et observe 58 vs 40 % de bons résultats. Il décide danalyser et de publier lui-même ses propres résultats ² = 3,24, p = 0,072, NS Lensemble des résultats sur les 3 centres montre des taux de réponses de 57 vs 41% ² = 5,23, p < 0,03


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