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Interactions médicamenteuses 4 ème année du diplôme de Docteur en pharmacie Stéphane GIBAUD.

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1 Interactions médicamenteuses 4 ème année du diplôme de Docteur en pharmacie Stéphane GIBAUD

2 PLAN 1.Définition 2.Classifications 3.IAM pharmacodynamiques 4.IAM pharmacocinétiques 4.1. Résorption 4.2. Distribution 4.3. Excrétion urinaire 4.4. Métabolisme

3 PLAN 1.Définition 2.Classifications 3.IAM pharmacodynamiques 4.IAM pharmacocinétiques 4.1. Résorption 4.2. Distribution 4.3. Excrétion urinaire 4.4. Métabolisme

4 1. Définition Interaction médicamenteuse (IAM) L'interaction médicamenteuse résulte de l'administration concomitante ou successive de deux ou plusieurs médicaments pouvant mener à des conséquences graves pour la santé du patient. Toute interaction se traduit par une modification de la pharmacocinétique de lactivité pharmacologique d un médicament.

5 PLAN 1.Définition 2.Classifications 3.IAM pharmacodynamiques 4.IAM pharmacocinétiques 4.1. Résorption 4.2. Distribution 4.3. Excrétion urinaire 4.4. Métabolisme

6 2. Classifications Additive : additive totale lorsque les effets des deux médicaments s'ajoutent arithmétiquement ; additive partielle lorsque les effets s'ajoutent partiellement. Potentialisation : la somme des effets des deux médicaments est supérieure à leur simple addition. Antagonisme : l'effet d'un médicament est diminué ou supprimé lors de l'administration du second médicament.

7 PLAN 1.Définition 2.Classifications 3.IAM pharmacodynamiques 4.IAM pharmacocinétiques 4.1. Résorption 4.2. Distribution 4.3. Excrétion urinaire 4.4. Métabolisme

8 3. IAM Pharmacodynamiques IAM de nature pharmacodynamique Ces interactions surviennent à la suite : –d'une action directe ou indirecte au niveau d'un récepteur

9 3. IAM Pharmacodynamiques Quelques exemples sont à connaître : –Ototoxicité des aminosides et de la vancomycine –Cardiotoxicité des digitaliques associés aux hypokaliémiants –Hémorragies lors d'association d'antivitamines K et d'antiagrégants plaquettaires –Potentialisation de l'action des curares par certains antibiotiques (aminosides, polymyxines)

10 3. IAM Pharmacodynamiques Quelques exemples sont à connaître (suite) : –Sédation exagérée lors d'association d'alcool et de benzodiazépines –Syndrôme sérotoninergique par augmentation importante de la sérotonine au niveau du cerveau lors d'associations d'antidépresseurs de type ISRS et d'IMAO.

11 PLAN 1.Définition 2.Classifications 3.IAM pharmacodynamiques 4.IAM pharmacocinétiques 4.1. Résorption 4.2. Distribution 4.3. Excrétion urinaire 4.4. Métabolisme

12 4. IAM Pharmacocinétiques Interactions pharmacocinétique = modification de la résorption modification de distribution modification du métabolisme modification de lexcrétion urinaire

13 PLAN 1.Définition 2.Classifications 3.IAM pharmacodynamiques 4.IAM pharmacocinétiques 4.1. Modification de la résorption 4.2. Distribution 4.3. Excrétion urinaire 4.4. Métabolisme

14 4. IAM Pharmacocinétiques 4.1. Modification de la résorption Par des facteurs physicochimiques : IAM indirecte : variations du pH gastrique

15 4. IAM Pharmacocinétiques IAM directe : Médicaments à lorigine des variations de pH ex : pansements digestifs (alcalinisation ) -> Conséquences sur : -> acide faibles (résorption ) ex : pénicillines AVK, AINS -> bases faibles (résorption ) ex : substances hydrolysées Remarque : lalcalinisation gastrique accélère la vidange gastrique

16 4. IAM Pharmacocinétiques IAM directe : complexation, chélation, adsorption Tétracyclines Complexées par : les sels minéraux (Ca, Mg, Al) des poudres alcalines du lait les sels de fer

17 4. IAM Pharmacocinétiques Effets du sulfate de fer sur les concentrations de tétracycline (Neuvonen. et coll., 1970)

18 4. IAM Pharmacocinétiques Digoxine, furosémide et quinolones Fixées par les pansements gastriques (empêchent le contact avec la muqueuse)

19 4. IAM Pharmacocinétiques Médicaments porteurs de fonctions OH ou acides (ex: AVK, Vit K1, furosémide, digitaline) chélation par le Questran ® Cholestyramine

20 4. IAM Pharmacocinétiques Exemple : Dissolution des tétracyclines par une de pH La cimétidine ou de bicarbonate de Na perturbe la solubilisation des comprimés de tétracycline (essentiellement en milieu acide). la résorption de la tétracycline après dissolution à faible pH est essentiellement de nature duodénale. La prise simultanée de de cimétidine ou de bicarbonate de sodium et de tétracycline conduit à une diminution de la résorption de cette substance

21 + pKa 3 = 9,7 pKa 2 = 7,7pKa 1 = 3,3

22 4. IAM Pharmacocinétiques Effets du bicarbonate de sodium sur la résorption de tétracycline (Barr W.H. et coll., 1971)

23 4. IAM Pharmacocinétiques Effets du cimétidine sur les concentrations de tétracycline (Fischer P. et coll., 1980)

24 4. IAM Pharmacocinétiques Effets du cimétidine sur les concentrations de tétracycline (Fischer P. et coll., 1980) Administrations répétées Biodisponibilité non modifiée car la cimétidine augmente la vidange gastrique

25 4. IAM Pharmacocinétiques IM indirecte par des facteurs physiologiques : Vidange gastrique Principe : la résorption dun médicament est : faible au niveau gastrique maximale au niveau du duodénum et du jéjunum -> Un ralentissement allonge le temps de contact avec la muqueuse et la résorption -> Un transit accéléré la résorption

26 Seuil thérapeutique Seuil des effets secondaires Seuil toxique 4. IAM Pharmacocinétiques

27 VIDANGE GASTRIQUE Métoclopramide Réserpine Anticholinestérases Bicarbonate de sodium Alcalinisation Anticholinergiques atropine antidépr. tricycl. Analgésiques centraux morphine péthidine Isoniazide Hydrox. d Al ou d Al 4. IAM Pharmacocinétiques

28 IAM indirecte par des facteurs physiologiques - Flux sanguin intestinal - Flore intestinale

29 4. IAM Pharmacocinétiques MédicamentsEffets sur la floreConséquences Huile de paraffine Fixe la vitamine K Effet des AVK Antibiotiques à large spectre Destruction de la flore Synthèse de Vit K Effet des AVK Destruction de la flore Catabolisme MTX Effet du MTX ß-glucoronidase qui scinde les produits conjugués cycle entéro- hépatique des stéroïdes ( leur résorption)

30 4. IAM Pharmacocinétiques IAM indirecte : Effet sur le premier passage hépatique Certains médicaments modifient le flux sanguin hépatique -> réduction de lapport aux hépatocytes Exemple : interaction cimétidine-propranolol La cimétidine diminue de 30% le flux sanguin hépatique -> accumulation de propranolol

31 PLAN 1.Définition 2.Classifications 3.IAM pharmacodynamiques 4.IAM pharmacocinétiques 4.1. Resorption 4.2. Modification de la distribution 4.3. Excrétion urinaire 4.4. Métabolisme

32 4. IAM Pharmacocinétiques 4.2. Modification de la distribution Variations de fixation protéique inhibition compétitive (si les sites de fixation sont les mêmes) inhibition non compétitive (changement de conformation de la molécule dalbumine)

33 4. IAM Pharmacocinétiques Facteurs favorisants Conséquences acides faibles, affinité élevée pour lalbumine nombre limité de sites de fixation surtout si index thérapeutique faible surtout pendant la phase initiale Variations de fixation protéique :

34 4. IAM Pharmacocinétiques Exemples de composés fortement fixés : –AINS –Anticoagulants oraux –Phénytoïne –Sulfamides hypoglycémiants –Méthotrexate –Clofibrate … fraction libre effet thérapeutique adaptations posologiques

35 4. IAM Pharmacocinétiques Exemples AVK (fixation > 95%) défixés par des médicaments courants : –sulfamides –AINS –phénitoïne –clofibrate –amiodarone

36 4. IAM Pharmacocinétiques Méthotrexate –défixé par les salicylés Digoxine (fixation > 95%) –peu défixée (liaison « solide »)

37 4. IAM Pharmacocinétiques Paramètres pharmacocinétiques du tolbutamide avant et après ladministration du sulfaphénazole

38 PLAN 1.Définition 2.Classifications 3.IAM pharmacodynamiques 4.IAM pharmacocinétiques 4.1. Résorption 4.2. Distribution 4.3. Modification de lexcrétion urinaire 4.4. Métabolisme

39 4. IAM Pharmacocinétiques 4.3. Modification de lexcrétion urinaire Par augmentation du débit urinaire digitaliques ( flux sanguin) vasodilatateurs ( flux sanguin) solutés hypertoniques (diurèse hyperosmolaire) diurétiques Modification de la sécrétion pH majore lexcrétion des ac.faibles (diurèse alcaline utilisée en toxicol. durgence) Par compétition (diminution de lexcrétion) –probénécide - pénicilline –aspirine -indométacine

40 4. IAM Pharmacocinétiques élimination accélérée effet thérapeutique adaptations posologiques élimination ralentie effet thérapeutique adaptations posologiques

41 PLAN 1.Définition 2.Classifications 3.IAM pharmacodynamiques 4.IAM pharmacocinétiques 4.1. Absorption 4.2. Distribution 4.3. Excrétion urinaire 4.4. Modification du métabolisme

42 4. IAM Pharmacocinétiques 4.4. Modification du métabolisme Inducteurs enzymatiques Carbamazépine Phénobarbital Phénytoïne Primidone Rifabutine Rifampicine Griséofulvine …

43 4. IAM Pharmacocinétiques Médicaments concernés par une inhibition enzymatique : anticoag. orauxœstroprogest. béta-bloquantsprogest. ciclosporineisoniazide tacrolimusquinidines corticoïdesulf. hypoglyc. digitaliquesthéophylline

44 4. IAM Pharmacocinétiques Inhibiteurs enzymatiques Cimétidine 800 mg/j Allopurinol Chloramphénicol Clofibrate Erythromycine, Troléandomycine Isoniazide


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