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La pharmacodynamie. Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 2 Plan Définitions Mécanismes daction Interactions médicament - récepteurs Les.

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1 La pharmacodynamie

2 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 2 Plan Définitions Mécanismes daction Interactions médicament - récepteurs Les interactions médicamenteuses Effets indésirables

3 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 3 Définitions Médicament (définition inscrite à lart. L 511 du CSP) « On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à légard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez lhomme ou chez lanimal ou pouvant leur être administrée, en vue détablir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique. »

4 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 4 Définitions Fonction thérapeutique - Préventive (vaccins) - Curative (Anti hypertenseur, antibiotiques, antalgiques) Fonction de diagnostic (test dendocrinologie)

5 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 5 Définitions Pharmacocinétique - Devenir du médicament dans lorganisme (absorption, distribution, métabolisme, élimination) Pharmacodynamie - Etude des effets du médicament sur lorganisme (bénéfices et effets secondaires)

6 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 6 Mécanismes daction Action substitutive Action physico-chimique Interaction avec les bactéries/virus/parasites/levures Interaction avec lADN Action sur le phénomène de transport ionique Interaction avec une enzyme Action au niveau du récepteur

7 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 7 Mécanismes daction Action substitutive = Remplacement dune substance nécessaire à lorganisme Défaut de synthèse : ex : insuline, Défaut dapport : vitamine D, … Défaut physiologique de synthèse : œstrogènes après la ménopause

8 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 8 Mécanismes daction Action physico-chimique Réponse de lorganisme suite à une stimulation mécanique provoquée par le médicament (augmentation du volume, de la pression osmotique,…) Ex : laxatifs osmotiques Modification du pH (acidification ou alcalinisation du milieu) Ex : Antiacides pour diminuer l acidité gastrique

9 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 9 Mécanismes daction Interactions avec bactéries, virus, … Inhibition de synthèse dun constituant indispensable à leur survie ou à leur développement Ex : - Béta-lactamines : inhibition de synthèse de la paroi bactérienne - Inhibiteurs de protéases :entraine la production de particules virales immatures

10 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 10 Mécanismes daction Interactions avec lADN Cible dans les cellules tumorales En bloquant son ouverture par des liaisons covalentes Ex : Sels de platine, agents alkylants

11 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 11 Mécanismes daction Action sur le transport ionique Interactions avec les systèmes de transport ionique transmembranaire Ex : Diurétiques de lanse, anti arythmiques

12 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 12 Mécanismes daction Interaction avec une enzyme Blocage de lenzyme par un inhibiteur enzymatique (fixation sur le site actif de lenzyme) Pas de produits de réaction (dégradation ou synthèse) Potentialiser laction du substrat Diminuer laction du produit de réaction

13 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 13 Mécanismes daction Interaction avec une enzyme Stimulation de lenzyme par un inducteur enzymatique (fixation sur le site actif de lenzyme) Diminuer laction du substrat Augmenter laction du produit de réaction Ex : Les statines, médicaments hypocholestérolémiants inhibent la HMG-CoA-réductase, enzyme indispensable à la synthèse du cholestérol

14 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 14 Mécanismes daction Interaction avec un récepteur Définition: - cible principale des médicaments - protéines membranaires ou intracellulaires activées par des substances endogènes (hormone, neuromédiateur,….) Cascade réactionnelle à lorigine dun effet biologique

15 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 15 Mécanismes daction Interaction avec un récepteur différents types de récepteurs : *récepteurs couplés à la protéine G (protéine qui permet le transfert dinformations à lintérieur de la cellule) *récepteurs couplés à une enzyme *récepteurs couplés aux canaux ioniques *récepteurs nucléaires, ….. Fixation dun substrat agoniste (ligand) réponse cellulaire au moyen dun système de transduction

16 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 16 Mécanismes daction Interaction avec un récepteur

17 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 17 Interaction médicament-récepteur La liaison est: spécifique : un seul type de ligand peut se fixer en fonction de la configuration spatiale du récepteur réversible : liaison faible saturable : nombre de récepteurs limités (action identique si saturation des récepteurs) Notion daffinité : capacité à un ligand à pouvoir se lier à son récepteur Notion de sélectivité

18 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 18 Interaction médicament-récepteur Etudes dose/effet - Mesure de leffet pharmacologique pour des doses croissantes de ligand comparaison de leffet entre différentes molécules prévoir la relation entre posologie et effet thérapeutique prévoir la relation entre posologie et effets indésirables

19 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 19 Interaction médicament-récepteur Zone thérapeutique - représente la différence entre la concentration efficace et la concentration toxique. Détermination des médicaments à marge thérapeutique étroite principe actif dont la concentration minimale toxique est proche de la concentration minimale efficace

20 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 20 Interaction médicament-récepteur Notion dagoniste et dantagoniste Stimulation (substance agoniste) du récepteur dont la composition chimique permet de stimuler la fonction naturelle de la cellule ex : ß2 stimulant (bronchodilatateur et myorelaxant au niveau utérin – Salbutamol) Blocage (substance antagoniste) – fixation au récepteur, empêchant ainsi les substances naturelles stimulatrices de se fixer ex : Anti histaminiques

21 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 21 Interactions médicamenteuses Définition : Modification in vivo des effets dun médicament par un autre médicament, un aliment ou des agents chimiques de lenvironnement (tabac) - doivent être cliniquement significatives - interactions le plus souvent défavorables mais quelques interactions bénéfiques

22 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 22 Interactions médicamenteuses Différents niveaux dinteractions Contre-indication : revêt un caractère absolu et ne doit pas être transgressée ex : Alcaloïdes de lergot de seigle + Clarithromycine vasoconstriction des coronaires ou des extrémités ou de poussées hypertensives Association déconseillée : doit être le plus souvent évitée sauf après examen approfondi du rapport bénéfice/risque, et impose une surveillance étroite du patient ex : Fluoxétine + Tamoxifène Baisse de lefficacité du tamoxifène par inhibition de la formation de son métabolite actif par la fluoxétine

23 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 23 Interactions médicamenteuses Différents niveaux dinteractions Précaution demploi : association possible si respect des recommandations (surveillance clinique, biologique,..) ex : Cyclines et Calcium Diminution de labsorption digestive des cyclines – Prendre le calcium à distance des cyclines (plus de 2 heures) A prendre en compte : correspond le plus souvent à une addition deffets indésirables, pas de conduite à tenir spécifique, opportunité de lassociation à définir pour chaque malade ex : Zopiclone + Erythromycine légère augmentation des effets sédatifs de la zopiclone

24 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 24 Interactions médicamenteuses 2 types dinteractions médicamenteuses Interactions pharmacocinétiques - perturbation du devenir de certains médicaments - concernent le cheminement du médicament dans lorganisme durant les 4 phases : absorption, distribution, métabolisme, élimination - représentent la majorité des interactions médicamenteuses Interactions pharmacodynamiques - concernent les mécanismes daction des médicaments notamment au niveau des récepteurs

25 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 25 Interactions pharmacocinétiques Absorption Interaction conduisant à une modification de la biodisponibilité dun principe actif - modification de la vitesse dabsorption - modification de la quantité résorbée Mécanismes - effet barrière en tapissant la muqueuse (ex: pansements gastriques)

26 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 26 Interactions pharmacocinétiques Absorption Mécanismes - modification du pH gastroduodénal (ex : antiacides, antihistaminiques H2, …) - modifications fonctionnelles du tractus digestif (ex : laxatifs, ….) - prise alimentaire - chélateurs (sels de calcium, colestyramine,..) Gestion des interactions (décalage des prises, substitution)

27 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 27 Interactions pharmacocinétiques Distribution 2 médicaments se fixant sur les mêmes sites de fixation de lalbumine peuvent entrer en compétition le médicament ayant le plus daffinité pour lalbumine pourra déplacer lautre médicament déjà fixé Ceci provoque sa libération sous forme active augmentation de son activité avec risque de surdosage

28 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 28 Interactions pharmacocinétiques Distribution graves pour les médicaments à forte fixation protéique et/ou les médicaments à marge thérapeutique étroite Médicaments à forte fixation protéique : Anti vitamines K, Sulfamides hypoglycémiants, AINS, Fibrates, …. Ex : Anti vitamines K + AINS risque élevé dhémorragie Médicaments à marge thérapeutique étroite Ex : Digitaliques, Anti vitamines K, Héparine non fractionnée, Sulfamides hypoglycémiants, lithium, théophylline,…

29 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 29 Interactions pharmacocinétiques Distribution Gestion des interactions - Substitution - Adaptation posologique - Suivi des taux plasmatiques pour les médicaments à marge thérapeutique étroite

30 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 30 Interactions pharmacocinétiques Métabolisme Interaction entre un principe actif (PA) métabolisé par une voie enzymatique (cytochrome au niveau du foie) et un autre PA qui peut : - bloquer la voie enzymatique : inhibition - potentialiser la voie enzymatique : induction Les cytochromes P450 sont des enzymes, se répartissent en famille (CYP 1A2, 2C8, 2D6, 3A4 ) Gestion - Substitution - Adaptation de posologie

31 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 31 Interactions pharmacocinétiques Métabolisme Inhibition enzymatique - phénomène immédiat - diminution du métabolisme augmentation des concentrations du PA, augmentation de la durée daction et de lintensité du PA - risque de surdosage et de survenue deffets indésirables Ex : Erythromycine + Ciclosporine risque néphrotoxique provoqué par la ciclosporine

32 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 32 Interactions pharmacocinétiques Métabolisme Induction enzymatique - augmentation du métabolisme diminution de la concentration du PA - de manière progressive Ex: Rifampicine et estroprogestatifs contraceptifs diminution de lefficacité de la contraception

33 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 33 Interactions pharmacocinétiques Elimination Interaction - entre 2 PA en compétition pour un même mécanisme daction - entre 1 PA éliminé au niveau rénal et 1 PA néphrotoxique - par modification du pH urinaire Gestion - Substitution - Adaptation posologique (clairance créatinine) Ex: diurétiques, …..

34 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 34 Interactions pharmacodynamiques Effets additifs, de synergie, antagonistes Association recherchée (potentialisation des traitements) ou association accidentelle (échec de la thérapie, risques deffets secondaires)

35 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 35 Interactions médicamenteuses Addition, synergie, antagonisme Addition : Effet de (A+B) = Effet A + Effet B Synergie : Effet de (A+B) > Effet A + Effet B Antagonisme : Effet de (A+B) < Effet A + Effet B Ces 3 types dinteractions aboutissent à 2 effets : - interaction négative (diminution de leffet thérapeutique, augmentation des effets indésirables) - interaction bénéfique (augmentation de leffet thérapeutique, diminution des effets indésirables)

36 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 36 Effets indésirables Définition Un effet indésirable est une réaction nocive et non voulue se produisant aux posologies normalement utilisées chez lhomme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement dune maladie ou la modification dune fonction physiologique ou résultant du mésusage du médicament ou produit.

37 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 37 Effets indésirables - Evaluation régulière du rapport bénéfices/risques (ex : NOCTRAN, MEPRONIZINE) - Les effets indésirables représentent la grande majorité de la iatrogénie (pathologie dorigine médicale) - 2 caractéristiques principales : gravité et fréquence

38 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 38 Effets indésirables Gravité De peu grave (érythème, sécheresse cutanée,…) à très grave (aplasie médullaire, malformations, décès,…) Fonction du malade (immunodéprimé, personne âgé, nouveau né,…) Pour chaque effet indésirable forme +/- sévère

39 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 39 Effets indésirables Fréquence (classification MedDRA) Très fréquent (>=1/10) Fréquent (>=1/100 à <1/10) Peu fréquent (>=1/1000 à <1/100) Rare (>=1/ à <1/1000) Très rare (<1/10.000)

40 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 40 Effets indésirables Techniques de détection - Essais cliniques : avant la mise sur le marché - Etudes de surveillance post marketing (laboratoire) - Etudes de pharmaco épidémiologie (suivi dune population exposée à un médicament en situation de vie réelle)

41 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 41 Effets indésirables Techniques de détection - Enquête de pharmacovigilance (à linitiative de lAFSSAPS ou lAgence européenne du médicament) - Déclaration obligatoire auprès du centre de pharmacovigilance régional de tous les acteurs de santé

42 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 42 Effets indésirables Délais dapparition Immédiat (effets indésirables gastro intestinaux, réactions allergiques,..) Quelques jours après ladministration (fièvre après administration de vaccin, réaction allergique,..) Après un traitement chronique (corticoïdes) A larrêt du traitement (syndrome de sevrage après traitement par Benzodiazépines) Dans les générations suivantes (DISTILBENE®)

43 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 43 Effets indésirables Classification 2 grands types deffets indésirables: les effets indésirables prévisibles : liés aux propriétés pharmacologiques, souvent dose dépendante les effets indésirables non prévisibles : sans relation avec les propriétés pharmacologiques

44 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 44 Effets indésirables liés aux propriétés pharmacologiques - Effets liés à leffet principal du médicament ex: hypoglycémie après administration dinsuline hémorragie sous anticoagulants - Effets liés à une propriété pharmacologique du médicament qui nest pas à la base de son utilisation ex : ulcération digestive avec les AINS

45 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 45 Effets indésirables non liés aux propriétés pharmacologiques - effets imprévisibles - mécanisme mal connu - sans relation avec la dose ex : réactions immuno-allergiques

46 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 46 Réactions immuno allergiques Manifestations diverses : - réactions cutanéo-muqueuses - réactions bronchiques (asthme) - choc anaphylactique - réaction hématologique (aplasie) - réactions rénales (néphropathies) - maladie sérique (fièvre, arthralgie, rash cutané, adénopathie)

47 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 47 Réactions immuno allergiques Prévention - i dentification précise de la molécule en cause - contre indication de la molécule incriminée - sinon : interrogatoire du patient sur ses ATCD médicamenteux ex : allergie à la pénicilline

48 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 48 Pharmacovigilance Objectif : Surveillance et prévention du risque deffet indésirable résultant de lutilisation des médicaments et produits à usage humain

49 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien praticien attaché 49 Déclaration des effets indésirables Que déclarer ? - tout effet indésirable grave sans délai - tout effet inattendu (dont la nature, sévérité ou évolution ne correspondent pas aux informations du RCP) - tout effet que vous jugez pertinent

50 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 50 Déclaration des effets indésirables Qui doit déclarer ? - Médecin - Pharmacien - Chirurgiens-dentistes - Sages-femmes - Pharmaciens - (Infirmiers) - Patient ou association agréée de patients Quand déclarer ? - Immédiatement pour les effets graves ou inattendus

51 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien praticien attaché 51 Déclaration des effets indésirables A qui déclarer ? - Centre régional de pharmacovigilance - Correspondant local de pharmacovigilance pour les médicaments dérivés du sang

52 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 52 Conclusion - Les effets du médicament sont de 2 types : effet recherché / effet indésirable Variabilité des effets (bénéfiques ou indésirables) interindividuelle ou intra individuelle liée : - état physiologique (âge, grossesse) - état pathologique (insuffisance rénale, hépatique,…) - interactions médicamenteuses ou alimentaires - sensibilité individuelle


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