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CHMI 2227 - E.R. Gauthier, Ph.D. 1 CHMI 2227F Biochimie I Enzymes: - Régulation.

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1 CHMI E.R. Gauthier, Ph.D. 1 CHMI 2227F Biochimie I Enzymes: - Régulation

2 CHMI E.R. Gauthier, Ph.D.2 Régulation de lactivité enzymatique Dans tout organisme vivant, lactivité des enzymes est soumies à une régulation trèes serrée afin que le produit de la réaction satisfasse aux besoins de la cellule: Les enzymes peuvent être activés: la réaction est stimulée pour générer davantage de produit; Les enzymes peuvent être inactivés (i.e. inhibés): la réaction est ralentie pour diminuer la quantité de produit formé; Plusieurs stratégies sont utilisées pour moduler (i.e. activer ou inhiber) les enzymes: 3- Modification covalente: Phosphorylation sur Ser/Thr/Tyr 4- Dégradation de lenzyme 5- Protéolyse limitée 1-Allostérie Inhibition par le produit Activation par le substrat/cofacteur 2- Liaison dune sous-unité régulatrice

3 CHMI E.R. Gauthier, Ph.D.3 Régulation de lactivité enzymatique 1. Allostérie Fréquemment utilisée pour contrôler lactivité des enzymes métaboliques: Inhibition par le produit final de la voie métabolique; Activation par un produit généré tôt dans la voie métabolique; Basé sur le principe de coopérativité: La liaison dune petite molécule à lenzyme modifie la structure 3-D de ce dernier et interfère avec son habileté à catalyser la réaction;

4 CHMI E.R. Gauthier, Ph.D.4 Régulation de lactivité enzymatique 1. Allostérie Exemple: Aspartate transcarbomoylase (ATCase): Impliqué dans la première dune série de réactions menant à la synthèse du CTP; CTP (le produit final de la voie métabolique) inhibe lATCase par allostérie; ATP active ATCase, aussi par allostérie (compétitionne avec le CTP pour des sites de liaison régulateurs sur lATCase); ATCase Asp Carbomoyl phosphate

5 CHMI E.R. Gauthier, Ph.D.5 Régulation de lactivité enzymatique 1. Allostérie - ATCase

6 CHMI E.R. Gauthier, Ph.D.6 Régulation de lactivité enzymatique 1. Allostérie - ATCase ATCase CTP

7 CHMI E.R. Gauthier, Ph.D.7 Régulation de lactivité enzymatique 2. Sous-unités régulatrices LAMPc est produit à partir de lATP via laction de ladénylate cyclase; La liaison de lAMPc à la sous-unité régulatrice de la PKA libère la sous-unité catalytique, qui devient alors pleinement active; ATP AMPc Adénylate Cyclase AMPc Phosphodiestérase AMP Caféine

8 CHMI E.R. Gauthier, Ph.D.8 Régulation de lactivité enzymatique 3. Régulation par modification covalente Certaines chaînes latérales de plusieurs enzymes sont la cible de modifications covalentes, elles-mêmes catalysées par dautres enzymes;

9 CHMI E.R. Gauthier, Ph.D.9 Régulation de lactivité enzymatique 3. Régulation par phosphorylation Lajout dun groupe phosphate (phosphorylation) par des protéines kinases et leur élimination (par des protéines phosphatases) est une stratégie très fréquemment utilisée pour moduler lactivité des enzymes;

10 CHMI E.R. Gauthier, Ph.D.10 Régulation de lactivité enzymatique 3. Régulation par phosphorylation Adrénaline Adrénaline Protéine G Récepteur de ladrénalineAdénylate cyclase ATP AMPc Protéine Kinase A (inactive) Glucose intracellulaire PKA-cAMP (active) Energie Cours vite vite! Glycogène (entrepôt de glucose) Phosphorylase kinase Phosphorylase Kinase-PO 4 Glycogène Phosphorylase-PO 4 Glycogène Phosphorylase Intérieur de la cellule Extérieur de la cellule

11 CHMI E.R. Gauthier, Ph.D.11 Régulation de lactivité enzymatique 4. Régulation de la stabilité de lenzyme Les protéines cellulaires sont constamment synthétisées et détruites; La régulation serrée de la synthèse et de la dégradation protéique participe à la modulation de lactivité enzymatique;

12 CHMI E.R. Gauthier, Ph.D.12 Régulation de lactivité enzymatique 4. Régulation de la stabilité de lenzyme Ubiquitine: Protéine de 76 acides aminés Marque les protéines ciblées pour leur dégradation; Lubiquitine est attachée à la protéine cible par laction consécutive de trois enzymes (E1, E2 and E3); Enzyme Ub Enzyme Ub E1 E2 E3 E1 E2 Ub E3 Ub

13 CHMI E.R. Gauthier, Ph.D.13 Régulation de lactivité enzymatique 4. Régulation de la stabilité de lenzyme Les protéines polyubiquitinylées sont ciblées par une très grosse protéine appelée protéasome: Contient plusieurs sous-unités avec activités protéases (i.e. qui hydrolysent les liens peptidiques); La dégradation de lenzyme résultera ainsi en une diminution de la formation du produit de la réaction catalysée par lenzyme; Ce phénomène est extrèmement important: le cycle cellulaire (croissance cellulaire synthèse dADN mitose) est régulé de façon très serrée par la dégradation bien contrôlée dune série de protéines appelées cyclines. Enzyme Ub Enzyme dégradée Protéasome

14 CHMI E.R. Gauthier, Ph.D.14 Régulation de lactivité enzymatique 5. Protéolyse limitée Plusieurs enzymes (particulièrement les enzymes digestives) sont initialement synthétisées en tant que précurseurs inactifs (zymogènes / proenzymes); Lactivation de ces enzymes est possible via lhydrolyse dun nombre limité de liens peptidiques (généralement 2-3); Lenzyme mature est donc formé de 2 à 3 chaînes, maintenues ensemble par des ponts disulfures;

15 CHMI E.R. Gauthier, Ph.D.15 Régulation de lactivité enzymatique 5. Protéolyse limitée

16 CHMI E.R. Gauthier, Ph.D.16 Régulation de lactivité enzymatique 5. Protéolyse limitée Petit intestin Sécrétées par le pancréas

17 CHMI E.R. Gauthier, Ph.D.17 Régulation de lactivité enzymatique 5. Protéolyse limitée Linhibiteur de la trypsine pancréatique inhibe la trypsine, et prévient lactivation de la cascade de protéolyse qui pourrait être enclenchée dans le pancréas par des traces de trypsine activée; Une déficience héréditaire dun autre inhibiteur de protéase ( - antitrypsine, inhibe lélastase), endommage gravement les poumons et mène à lemphysème. La fumée de cigarette oxyde un acide aminé important de l - antitrypsine, menant à son inactivation et à lemphysème.


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