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Glycolyse Cours 1 ière année Pharmacie 2012-2013 Biochimie métabolique Pr Sanae Bouhsain.

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1 Glycolyse Cours 1 ière année Pharmacie Biochimie métabolique Pr Sanae Bouhsain

2 Plan 1- Définition 2- Les réactions de la glycolyse 3- Bilan énergétique de la glycolyse 4- Régulation de la glycolyse 5- Utilisation dautres sucres dans la glycolyse 6-Principales anomalies de la glycolyse Conclusion

3 1- Définition Glycolyse dérive du grecque glik (sucre) et lyssis (dissolution) Origines du glucose: – alimentaire: digestion de polysaccharides et de disaccharides – Origine métabolique:catabolisme du glycogène hépatique et musculaire, précurseurs non glucidiques Voie du catabolisme oxydatif, cytoplasmique, anaérobique avec production de: – 2 molécules de pyruvate (C3) – Molécules riches en énergie (NADH,H+ et ATP)

4 Glycolyse 1940: Embden, Mayerhof et Parnas proposent la séquence des réactions de la glycolyse 10 réactions catalysées par 10 enzymes 2 phases: – Activation des réactifs: utilisation dénergie (réaction 1 à 5) – Oxydation et production denérgie (réaction 6 à 10)

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6 2- Les réactions de la glycolyse

7 Réaction 1: Hexokinase Réaction : spontanée, irreversible, réaction clé Réaction exergonique, G = -27,2 kJ/mol Enzyme: Hexokinase et Glucokinase -Hexokinase: ubiquiste, non spécifique du glucose, forte affinité (faible Km), toujours active, soumise à régulation -Glucokinase: hépatique et pancréatique, spécifique du glucose, faible affinité, nest active quen période post-prandiale

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9 Réaction 2: glucose 6-P- isomérase transformation dun aldose en cétose Glucose-6-phosphateFructose-6-phosphate Réaction réversible AldoseCétose

10 Réaction 3: Phosphofructokinase (PFK 1) utilise ATP Réaction: spontanée, exergonique ( G = -25,9 kJ/mol) -La Phosphofructokinase (PFK1): - enzyme clé de la glycolyse - Etape la plus lente de la glycolyse, réaction limitante - Etape majeure de régulation de la glycolyse

11 Réaction 4: Aldolase scission du fructose en 2 trioses Fructose-1,6-bisphosphate2 trioses phosphate (isomères) +++ Aldose Cétose

12 Réaction 5: Triose Phosphate Isomérase (TIM) Dihydroxyacétone-phosphateGlycéraldéhyde-3-phosphate

13 Réaction 6: Glycéraldéhyde 3- phosphate déshydrogénase Glycéraldéhyde-3-phosphate1,3-bisphosphoglycérate Mécanisme réactionnel couplant : oxydoréduction + transfert de phosphate Formation de NADH, H+

14 Réaction 7: Phosphoglycérate kinase (PGK) 1,3-Bisphosphoglycérate3-Phosphoglycérate - Réaction de phosphorylation liée au substrat: Produit une molécule dATP

15 Rappel Phosphorylation au niveau du substrat Processus au cours duquel de lATP est produit en dehors de la chaine respiratoire Phosphorylation de lADP en ATP par couplage avec une réaction dhydrolyse dune molécule riche en énergie Survient au cours du métabolisme à 3 endroits: – Glycolyse: réaction catalysée par la 3P glycéraldéhyde kinase – Glycolyse: réaction catalysée par la pyruvate kinase – Cycle de Krebs: réaction catalysée par la succinyl CoA synthétase

16 Réaction 8: Phosphoglycérate mutase 3-phosphoglycerate2-phosphoglycerate

17 Réaction 9: Enolase Réaction de déshydratation Mg ++ -dependent

18 Réaction 10: Pyruvate Kinase PhosphoenolpyruvatePyruvate - Réaction exergonique irréversible - Enzyme clé de la glycolyse - Le phosphate est transféré à lADP avec formation dATP ( Phosphorylation au niveau du substrat )

19 Récapitulatif des réactions de la glycolyse

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21 2 ième moitié de la glycolyse

22 3- Bilan énergétique de la glycolyse

23 1 glucose + 2 ATP + 2 ADP + 2 P i + 2 NAD + 2 pyruvate + 2 NADH, H+ + 2 H 2 O + 4 ATP 10 enzymes

24 La destinée de NADH et Pyruvate Aerobie ou anaerobie??

25 Reduction en ethanol levure Réduction en lactate Oxydation mitochondriale 1 NADH --> ~3 ATP

26 Bilan global variable Condition anaérobiques: pyruvate lactate Condition aérobiques: mitochondrie Pyruvate: cycle de krebs NADH, H+: chaine respiratoire mitochondriale (3 ATP)

27 12 BILAN DE LA GLYCOLYSE Glycolyse (-O 2 ) – Réactions 7 et 10 : 4ATP – Départ : Réactions 1 et 3 : dépense - 2 ATP – Bilan net 2 ATP GLYCOLYSE (+ O 2 ) – Réaction 6: 2 NADH réd.(CRM) 6 ATP – Réactions 7 et 10 : Kinase 4 ATP – Départ : Réactions 1 et 3 : dépense - 2 ATP – Bilan net 8 ATP

28 4- Régulation de la glycolyse

29 Objectif et moyens de la régulation Piloter la glycolyse en fonction de chaque organe: foie, muscle ++++ – Gain dénergie – Production de matériaux de biosynthèse Régulation intéresse les enzymes clés – Catalysent réactions fortement exergoniques – Irréversibles Grande importance létape limitante: – Catalysée par enzyme clé – Réaction la plus lente de la voie métabolique: vitesse dépendante de lactivité enzymatique et non de la fourniture du substrat Moyens de régulation: transcriptionnelle, covalente, cinétique, allostérique,…..

30 Les étapes clés de la glycolyse Les enzymes catalysant des réactions très exergoniques: – Hexokinase – Phosphofructokinase-1 (PFK1) – Pyruvate kinase

31 Glycolysis Enzyme/Reaction G o ' kJ/mol G kJ/mol Hexokinase Phosphoglucose Isomerase Phosphofructokinase Aldolase Triosephosphate Isomerase+7.9 negative Glyceraldehyde-3-P Dehydrogenase & Phosphoglycerate Kinase Phosphoglycerate Mutase Enolase Pyruvate Kinase *Values in this table from D. Voet & J. G. Voet (2004) Biochemistry, 3 rd Edition, John Wiley & Sons, New York, p. 613.

32 glucose-6-phosphate: inhibiteur allostérique de lhexokinase Hexose-6-P (G6P) Hexokinase ADP ATP Hexoses (glucose, fructose, galactose) Pas de régulation allostérique Feedback inhibition par glucose-6-P Glucose (liver; pancreas) Glucokinase Glucose-6-P 1)Régulation de lHexokinase: contrôle allostérique

33 2- Régulation de la PFK1 contrôle allostérique

34 PFK1: Étape limitante glycolyse+++ - Inhibiteurs allostériques: ATP, citrate - Activateur allostérique: Fructose 2,6 biphosphate (F2,6BP) – Provient du fructose 6 P – Enzyme bifonctionnelle PFK2: Une partie PFK2 (phosphofructokinase 2) Une partie F2,6BPase2 (fructose 2,6 biphosphatase)

35 Enzyme bifonctionnelle dephosphorylée par proteine phosphatase: PFK-2 - active FBPase-2 - inactive fructose-6-phosphate fructose-2,6-bisphosphate ATP ADP fructose-6-phosphate Enzyme bifonctionnelle – phosphorylée (par proteine kinase A): FBPase-2 - active PFK-2 - inactive fructose-2,6-bisphosphate H2OH2O PiPi Le choix entre le deux fonctions est contrôlé par phosphorylation de lenzyme PFK2.++++

36 Formes interconvertibles du PFK2 Passage de la forme phosphorylée à la forme déphosphorylée: contrôle hormonal Dans le foie: – Forme dephosphorylée, à activité PFK2 (active) – Forme phosphorylée, à activité F2,6BPase En période post prandiale, Linsuline: – active la phosphodietérase, déphosphorylation de la PFK2 (active ) – Production de F2,6BP – Activation de la glycolyse et inhibition de la gluconéogenèse. En période de jeûne physiologique, le glucagon: – active la PKA, formation de lAMPc, phosphorylation de la PFK2: inacive – déphosphorylation F2,6BP : inhibition de la glycolyse – Glucose réservé aux tissus gluco-dépendants

37 3- Régulation de la Pyruvate kinase contrôles: allostérique et covalent Delta G = -27,2 kJ/mol

38 Régulation allostérique de la pyruvate kinase: –Activateur allostérique: F-1,6-BP (témoin de lactivité de la glycolyse) –Inhibiteurs allostériques : acétyl- CoA, ATP, Alanine et citrate Régulation covalente hormonale de la pyruvate kinase: –Forme déphosphorylée active Dephosphorylation par linsuline par lintremédiaire dune phosphatase –Forme phosphorylée inactive Phosphorylation par le Glucagon par lintermédiaire de l AMPc et protéine kinase A (PKA)

39 ATP ADP proteine kinase A + Glucagon - citrate ATP alanine OH Pyruvate Kinase (active) Pyruvate + ATP Phosphoenolpyruvate + ADP Régulation dans le foie de la pyruvate kinase. PiPi proteine phosphatase + Insulin OPO 3 2- Pyruvate kinase (inactive)

40 Hiérarchisation des principaux moyens de régulation métabolique Régulation allostérique: immédiate et brève (ms ou min) effecteurs formés dans la cellule influencent activité enzymatique sans modifier le site actif de lenzyme – ATP, NADH,H+ et citrate: témoins disponibilité de lénergie, inhibent glycolyse – AMP, ADP: témoins déficit énergie, activateurs glycolyse Régulation covalente, Phosphorylation- déphosphorylation: moins immédiate et moins brève (s ou min) enclenchement ou extinction de lactivité enzymatique sous linfluence dhormones, avec amplification de la réponse au signal – Glucagon: secrété quand glycémie basse, augmente concentration AMPc (signal de faim), phosphorylation et activation des enzymes clés de glycolyse – Insuline: effet inverse glucagon, déphosphorylation et inhibition enzymes glycolyse Induction ou répression de gènes: à long terme (délai en heures ou jours) – gènes codant les enzymes

41 5- Utilisation dautres sucres dans glycolyse

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43 6- Principales anomalies de la glycolyse

44 Dans les hématies lATP est utilisée pour assurer le fonctionnement de la pompe sodium (Na)-potassium (K) afin de maintenir le taux de K intracellulaire Déficit en pyruvate kinase : dédicit en ATP, la pompe NA-K est non fonctionnelle: hémolyse, ictère, anémie. Déficit enzymatique héréditaire: déficit en pyruvate kinase érythrocytaire

45 syndrome de Fanconi-Bickel (SFB) Accumulation de glycogène dans le foie et les reins Hépatosplénomégalie Insuffisance rénale tubulaire sévère

46 La glycolyse Ce quil faut retenir

47 Glycolyse: voie catabolique cytoplasmique 1 glucose 2 pyruvate + 2ATP + 2NADH,H + Devenir des produits de la glycolyse: variable en fonction conditions aérobiques ou anaérobiques de la cellule Régulation de la glycolyse: +++ – Intéresse réactions irréversibles – Enzymes clés: HK, PFK 1, et PK


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