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Métabolisme du glycogène Cours 1 ière année Pharmacie 2012-2013 Biochimie métabolique Pr Sanae Bouhsain.

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1 Métabolisme du glycogène Cours 1 ière année Pharmacie Biochimie métabolique Pr Sanae Bouhsain

2 glycogène Glycogènogenèse Glycogènolyse Voie des Pentose phosphate Ribose, NADPH glycolyse lactate H 2 O+CO 2 Oxydation aérobique Digestion absorption Aliments Lactate, acides aminés, glycerol glucose néoglucogénèse

3 Plan Introduction 1- Synthèse du glycogène: glycogénogenèse 2- Dégradation du glycogène: Glycogénolyse 3- Régulations du métabolisme du glycogène 4- Pathologies liées au métabolisme du glycogène Conclusion

4 Introduction Glycogène: homopolymère de glucose avec: –Chaîne linéaire: liaison glucosidique intra-chaîne α 1-4 –Chaîne ramifiée: liaison glucosidique inter-chaîne α 1-6 (environ tous les 10 résidus) -Une extrémité réductrice (extrémité avec le groupe hydroxyle OH sur C1 libre)

5 Taux de glycogène dans les tissus Forme de stockage du glucose dans les cellules g/1000 de fraisEn % du glycogène Muscle2244 Foie11638 Os89 Peau74.5 Intestin93.8 Cœur50.17 Cerveau10.04 Sang

6 Métabolisme du glycogène Catabolisme: glucose 1P ou en glucose –À partir du glycogène alimentaire (exogène) –À partir du glycogène endogène tissulaire: glycogénolyse Synthèse tissulaire à partir de glucose:glycogénogenèse Sites du métabolisme: –Intestin: site du catabolisme du glycogène exogène –Foie: Période post-prandiale: glycogénogenèse À distance dun repas: glycogénolyse, glucose exporté vers tissus –Muscles: Au repos: glycogénogenèse En activité: glycogénolyse, glucose utilisé sur place

7 1- Glycogénogenèse

8 objectifs Dans le foie: –mise en réserve du glucose en excès (période alimentaire) Dans le muscle: –régénération du stock glycogènique

9 Les réactions de la glycogénogenèse voie cytoplasmique Réaction 1 : phosphorylation du glucose en glucose 6P –Enzyme: Hexokinase (foie), Glucokinase (muscle, autres cellules) –Irréversible –Consomme une molécule dATP Réaction 2 : i somérisation du Glucose 6P en Glucose 1P: –Enzyme: P glucomutase –Réversible Réaction 3: Activation du glucose 1P en UDP Glucose: - Enzyme : Glucose 1 phosphate uridyl transférase - réaction irréversible

10 Forme activée du glucose: véritable substrat de la glycogénogenèse

11 Réaction 4: synthèse des chaines linéaires (α1-4): –Transfert du glucose de lUDP-glucose sur lunité de glucose à lextrémité non réductrice dune amorce de glycogène (8 unités de glucose liées à une protéine: la glycogénine) –Enzyme: glycogène synthase – Réaction limitante: étape majeure de la régulation Réaction 5: mise en place des branchements (α1-6) –Lorsquune chaine (α1-4) sest allongée dune dizaine dunité de glucose –Les 6 premières unités à lextrémité non réductrice sont détachées puis transférés sur une unité glucose de lextrémité réductrice –Formation dune liaison O- glycosidique (α1-6) –Enzyme: glycosyl (1,6) transférase ou enzyme branchante

12 Bilan énergétique de la Glycogénogenèse Ajouter 1 molécule de Glucose à la molécule de glycogène consomme 2 ATP: –1 ATP: phosphorylation du glucose –1 UTP: formation UDP- Glucose

13 2- Glycogénolyse

14 Objectifs Processus de mobilisation rapide en réponse à une demande Immédiate –En labsence de glucose alimentaire –La néoglucogenèse est souvent trop lente pour répondre à une demande immédiate. Le glycogène hépatique est mobilisé: – pour maintenir le taux du glucose sanguin –pour alimenter les tissus périphériques Le glycogène musculaire est mobilisé et consommé sur place pour leur fonctionnement.

15 Les réactions de la glycogénolyse Réaction 1: Phosphorolyse de la liaison ( 1 4): –À partir de lextrémité non réductrice des chaînes –Enzyme: glycogène phosphorylase –Étape limitante: site de régulation –Produit: glucose-1-phosphate +++ –Action répétée de façon séquentielle sur le glycogène: jusqu'à 4 résidus glucosyl sur chaque chaîne avant la liaison α(1-6) –structure résiduelle : dextrine limite, résiste à laction de la phosphorylase Réaction 2: transfert dun groupement trisaccharidique –Allongement dune autre chaîne –Reste à la place de la chaîne latérale: un glucose lié par la liaison ( 1 6). – Enzyme: enzyme débranchante ( activité glycosyltrnsférase)

16 Les réactions de la glycogénolyse (2) Réaction 4: reprise de la phosphorolyse –Enzyme: glycogène phosphorylase Réaction 5: isomérisation du glucose-1P en glucose-6P –Enzyme: phosphoglucomutase –Dans le muscle le glucose-6P entre en glycolyse Réaction 6: hydrolyse du glucose-6P en glucose –Site: hépatique –Enzyme: glucose-6-phosphatase –Glucose exporté vers les tissus consommateurs

17 Glycogénolyse lysosomale Une faible quantité du glycogène est dégradée par une alpha (1-4)glucosidase lysosomale. Le rôle de cette dégradation est inconnu une déficience en cette enzyme : –accumulation du glycogène dans les vacuoles –Pathologie pouvant être mortelle (maladie de Pompe)

18 Bilan énergétique de la glycogénolyse La glycogénolyse ne consomme pas dénergie La glycogénolyse hépatique: –Libère du glucose sanguin: carburant indispensable au cerveau et aux cellules glucodépendantes La glycogènolyse musculaire: libère de lATP pour la contraction musculaire: –3 ATP en anaérobiose –39 ATP en aérobiose (CRM)

19 Régulation du métabolisme du glycogène - contrôle hormonale par modification covalente - contrôle allostérique

20 1- Contrôle hormonal Ladrénaline et le glucagon dirigent le catabolisme et la production de lénergie Linsuline contrôle lanabolisme orienté vers le stockage de lénergie Les effets de ces 2 groupes dhormones sont antagonistes, régulation coordonnée: –Réaction limitante glycogénogenèse: glycogène synthase –Réaction limitante glycogénolyse : glycogène phosphorylase

21 Glycogène phosphorylase La glycogène phosphorylase: 2 formes interconvertibles: –forme a (active): phosphorylée, indépendante de la régulation allostérique –forme b (peu active): non phosphorylée, dépendante du contrôle allostèrique Intervention de 2 enzymes dans linterconversion: –phosphorylase kinase: Assure le passage de la forme peu active (b) à la forme active (a) par phosphorylation –phosphorylase phosphatase passage la forme active (a) à la forme peu active (b) à par déphosphorylation +++

22

23 Glycogène synthase Glycogène synthase existe sous deux formes : –forme active déphosphorylée –forme inactive phosphorylée Linterconversion entre les 2 formes est sous le contrôle dune protéine phosphatase insulino- dépendante Fixation de linsuline sur son récepteur: –Réactions en cascade –Activation dune protéine phosphatase I (PP1) Déphosphorylation de la glycogène synthase Activation de la glycogène synthase

24 2- Contrôle allostérique EnzymeInhibiteur allostérique Activateur allostérique Glycogène Phosphorylase a (plus active) Glucose Glycogène Phosphorylase b ( peu active) ATP, G6P AMP Gycogène Synthase a (plus active) Glucose Glycogène Synthase b (moins active) ADP, P i G6P

25 Inter-régulation glycogénolyse et glycogénogenèse Foie: période de jeûne Hypoglycémie: Sécrétion glucagon –Augmentation [cAMP] –Activation PKA –Phosphorylation et activation glycogène phosphorylase –Stimulation glycogènolyse Possible Impossible

26 Inter-régulation glycogénolyse et glycogénogenèse Foie: période post-prandiale Hyperglycémie –Inhibition allostérique de la glycogène phosphorylase b: glycogénolyse verrouillée –Sécrétion de linsuline Activation dune phosphatase Activation de la glycogène synthase Activation de la glycogénogenèse Impossible possible

27 Inter-régulation glycogénolyse et glycogénogenèse Muscle Période post-prandiale Glucose -6P: régulation allostérique –Inhibition de la glycogène phosphorylase b: glycogénolyse verrouillée –Activation de la glycogène synthase: Activation de la glycogénogenèse Sécrétion de linsuline –Pénétration de glucose dans la cellule (GLUT4) –Activation de la glycogène synthase Période dactivité -AMP/ATP augmente -Activation glycogène phosphorylase -glycogénolyse activée -Utilisation sur place G6P -Adrénaline: - glycogène synthase: forme inactive -glycogénogenèse verrouillée

28 Anomalies du métabolisme du glycogène Glycogénoses

29 Grand nombre de maladies génétiques liées au métabolisme du glycogène qui peuvent affecter: – sa dégradation –sa synthèse –sa structure –son stockage Certaines: très graves, mort prématurée pendant lenfance Autres: peu de conséquences, ne menaçant pas la vie. enzymes concernées doivent être recherchées dans les tissus spécifiques.

30 Les glycogénoses Glycogénoses hépatiques: Quand le déficit touche les isoenzymes hépatiques, Glycogénoses hépatiques: le symptome majeur est lhypoglycemie et lhépatomégalie Glycogénoses musculaires: Quand le déficit touche les cellules musclaires, Glycogénoses musculaires: faiblesse et difficultés à lexercice dominent tableau clinique

31 1- DEFICIENCE EN GLUCOSE 6-Pase DU FOIE MALADIE DE VON GIERKE Le glucose 6-P, issu de la dégradation du glycogène, nest plus hydrolysé en glucose Principaux symptômes rencontrés sont : – Hypoglycémie sévère pendant le jeûne – Hyperlactacidémie (hyperacidose lactique) et hyperuricémie –Accroissement des réserves glycogéniques hépatiques

32 2- DEFICIENCE EN GLYCOGENE PHOSPHORYLASE DANS LES MUSCLES SQUELETTIQUES: SYNDROME DE Mc ARDLE Les muscles sont déficients en glycogène phosphorylase. Glycogène phosphorylase hépatique non affectée Symptômes : –Faiblesse et crampes musculaires après exercice –Myoglobinurie à lâge avancé –Teneur élevée en glycogène muscul aire

33 3- Déficit en alpha-glucosidase lysosomale Maladie de Pompe (glycogénose II) Accumulation de glycogène lysosomal: destruction des fibres musculaires Chez le nourisson: forme sévère –Hypotonie majeure –Insuffisance respiratoire –Cardiomyopathie hypertrophique –Décès avant 1 an

34 Métabolisme du glycogène ce quil faut retenir

35 Glycogénogenèse: cytoplasmique –stockage du glucose sous forme de glycogène –Glycogène synthase: enzyme clé Glycogènolyse: cytoplasmique –Dégradation du glycogène –Foie: maintien de la glycémie, G6Pase (réticulum endoplasmique) –Muscle: assure ses propres besoins énergétiques –Glycogène phosphorylase: enzyme clé Régulation réciproque et coordonnée:+++++ – Glycogène synthase et Glycogène phosphorylase –Phosphorylation / déphosphorylation assurée par Insuline / Glucagon –Effecteurs allostériques


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