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Cycle de Krebs 1 ière année Pharmacie, 2012-2013 Biochimie métabolique Pr Bouhsain Sanae.

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1 Cycle de Krebs 1 ière année Pharmacie, Biochimie métabolique Pr Bouhsain Sanae

2 Définition Le cycle de Krebs ou cycle de lacide citrique Voie du catabolisme oxydatif aérobie du groupement acétyle sous forme active: acétyl-coenzyme A – Oxydatif: enlèvement datomes dH 2 ( accepteurs: NAD+ et FAD) – Aérobie: en présence doxygène – Acétyl-coenzyme A (acétyl-CoA): point de convergence du catabolisme des glucides, des lipides et des protéines Plate forme commune aux substrats énergétiques Voie mitochondriale productrice dénergie: – La réoxydation des coenzymes réduits NADH,H + et FADH 2 par la chaine respiratoire mitochondriale produit de lATP

3 Étape préliminaire au cycle de Krebs: Décarboxylation Oxydative du Pyruvate en Acetyl CoA++++

4 Réaction irrevesible Dans la mitochondrie ++++

5 Le complexe Pyruvate déshydrogénase E1 pyruvate déshydrogenase Enzymes (3) E2 dihydrolipoyl transacétylase E3 dihydrolipoyl déshydrogenase Thiamine PyroPhosphate, TPP (VitB 1 ) HSCoA (Vit B5) Cofacteurs (5) Acide lipoΪque NAD + (Vit B3) FAD (VitB2) HSCoA NAD +

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7 Intervention coordonnée des 3 enzy mes E1- La Pyruvate déshydrogénase: – Décarboxylation du pyruvate, – Transfert du résidu acétyl sur le TPP, oxydation du résidu en acétyl E2- La dihydrolipoyl transacétylase – Transfère lacétyle et les équivalents réducteurs sur le lipoate qui passe à létat réduit (dihydrolipoate) – Transfère le résidu acétyl au CoA formant lacétyl CoA. – Reste le dihydrolipoate à oxyder E3- La dihydrolipoyl déshydrogénase – Réoxyde le dihydrolipoate en lipoate – Les équivalents réducteurs sont captés par le FAD, avant dêtre cédés au NAD+ formant le NADH,H+ HSCoA NAD +

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9 Les 8 Réactions du cycle de Krebs

10 Irrévesible Étape limitante 1 2a 2b

11 Irréversible Étape limitante 3 Enzyme mitochondrialeà NAD 4 Irréversible Étape limitante

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14 Les 8 réactions du cycle de Krebs

15 Ensemble coordonné de 8 réactions catalysées par 8 enzymes: – 7 solubles – Une fixée dans la membrane interne de la mitochondrie: la succinate déshydrogénase Voie cyclique: la dernière réaction régénère le substrat de la première réaction: loxaloacétate (C4) 4 des 8 réactions: réactions doxydation dont lénergie est conservée dans des coenzymes réduits (NADH,H+ et FADH2) Une seule réaction produit directement le GTP (Phosphorylation liée au substrat)

16 Bilans du cycle de lacide citrique

17 La réaction globale est: acétylCoA+3NAD + +FAD+GDP+Pi+2H 2 O 2CO 2 +3NADH+3H + +FADH 2 +GTP+ HSCoA Bilan énergétique : 1 ATP 3NADH+3H+: 3 x3 ATP (CRM) FADH2: 1 X 2 ATP (CRM) 1 molécule dacétyl CoA:12 ATP par tour de cycle++++

18 Bilan énergétique de dégradation de lacide stéarique C18 (acide gras)

19 3- Régulation du cycle de Krebs

20 Objectif et moyens de régulation Objectif: adapter la vitesse du cycle de Krebs aux besoins de la cellule en énergie (ATP) Moyens: Enzymes clés de loxydation aérobique – Complexe Pyruvate Déshydrogenase: réaction commande le flux dentrée dans le cycle de lacétyl-CoA dorigine glucidique – Enzymes clès du cycle de Krebs: Citrate synthase Isocitrate déshydrogénase -cétoglutarate déshydrogenase

21 Complexe Pyruvate déshydrogenase (Muscle) (tissu adipeux) Régulation covalente hormonale Régulation allostérique

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23 Résumé de la régulation du cycle de Krebs Le cycle est accéléré lorsque les besoins énergétiques cellulaires sont insatisfaits avec augmentation des rapports: – NAD/ NADH,H+ – ADP/ATP – Coenzyme A/ Acétyl-CoA Le cycle est freiné lorsque les besoins énergétiques sont satisfaits avec diminution des 3 rapports

24 Fonctions métaboliques du cycle de Krebs

25 Le cycle de krebs est amphibole: assure fonctions cataboliques et anaboliques Fournit des précurseurs importants pour des voies anaboliques: – Oxaloacétate et malate: néoglucogènèse – Succinyl CoA: Porphyrines – Oxaloacétate et cétoglutarate: acides aminés – citrate: acides gras, cholestérol Existe réactions métaboliques anaplérotiques: regarnissent le cycle de Krebs: – Éviter épuisement intermédiaires du cycle – Dégradation des acides aminés fournit pyruvate ou intermédiaires His, Glu, Arg: 2-cétoglutarate Ile, Val, Met: succinyl CoA Asp, Phe, Tyr: fumarate Ala, Ser, Gly: puruvate

26 Anomalies du cycle de Krebs

27 Le déficit en PDH Représentent la première cause dacidose lactique congénitale primitive. Blocage de la transformation du pyruvate en acétyl-CoA: les sources dATP sont limitées surtout au niveau du système nerveux central où lactivité de PDH est la plus forte. Est une des causes majeures de perturbation du métabolisme énergétique chez lenfant. Il provoque : – une augmentation anormale du lactate dans le sang et le liquide céphalo- rachidien (hyperlactacidémie). – Un développement anormal du système nerveux central. Les déficiences en PDH résultent essentiellement de mutations sur les gènes de la composante E1, (PDH dont le cofacteur est TPP) du complexe multi-enzymatique.

28 Ce quil faut retenir du cycle du citrate

29 Étapes irréversibles: -Etapes 1, 3 et 4 -Sièges de la régulation+++


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