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1 Presentation Information
TRAITER SANS DANGER les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques Partie 2 Jean-Louis Brazier PhD Professeur titulaire Faculté de Pharmacie Université de Montréal CONFIDENTIAL

2 Presentation Information
1 Savoir où et quand 2 Savoir comment GÉRER Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

3 1 - SAVOIR OÙ ET QUAND PEUVENT INTERVENIR LES INTERACTIONS
Presentation Information 1 - SAVOIR OÙ ET QUAND PEUVENT INTERVENIR LES INTERACTIONS CONFIDENTIAL

4 Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
LIBÉRATION -ABSORPTION DISTRIBUTION MÉTABOLISME ÉLIMINATION Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 4

5 Presentation Information
Biodisponibilité LIBÉRATION -ABSORPTION Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

6 Presentation Information
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

7 Presentation Information
ABSORPTION Presentation Information TRANSPORTEURS Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

8 SIMVASTATINE POURQUOI ?
LA BIODISPONIBILITÉ ORALE DE LA SIMVASTATINE EST DE 5 % POURQUOI ? Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

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Métabolite inactif Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

10 Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
BIODISPONIBILITÉ JE VEUX ENTRER ! métabolites métabolites Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 5% échappent aux prédateurs ‘’environnementaux’’ Jean-Louis Brazier - H10

11 Presentation Information
NON SPECIFIQUE – NOMBREUX SUBSTRATS Potentiel d’interactions DES INDUCTEURS - DES INHIBITEURS Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

12 Presentation Information Pourquoi ? Comment ?
Métabolisme Pourquoi ? Comment ? CONFIDENTIAL

13 Presentation Information
Liposoluble Hydrosoluble Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

14 Presentation Information
Tout ce qui est entré doit sortir Sans « trop » interférer Avec les autres médicaments ou autres substances… Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

15 Presentation Information
Métabolisme de phase 1 – catabolisme Cytochromes P450 – CYP450 CYP1A2 CYP3A4 CYP2D6 CYP2D9 CYP2C19 CYP2B6 CYP2E1 ……….. Métabolisme de phase 2 – synthèse Conjugaison Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

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NON SPECIFIQUE – NOMBREUX SUBSTRATS Potentiel d’interactions DES INDUCTEURS - DES INHIBITEURS Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

17 Presentation Information
métabolisme Une règle: tout ce qui est entré doit sortir Le plus facilement possible et sans interférer Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

18 Prescrire sans danger c’est…
Presentation Information Prescrire sans danger c’est… Gérer la sortie de Montréal tous les soirs à 4H 30 !!!! Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

19 LES VOIES UTILISABLES….
Presentation Information LES VOIES UTILISABLES…. CONFIDENTIAL

20 Presentation Information
Phase II CYP1A2 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 CYP2B6 CYP…… PLUS HYDROSOLUBLES PLUS LIPOSOLUBLES Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

21 Presentation Information
Phase II LOSARTAN CYP1A2 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 CYP2B6 CYP…… PLUS HYDROSOLUBLE PLUS LIPOSOLUBLE Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

22 Presentation Information
Phase II EPROSARTAN CANDESARTAN CYP1A2 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 CYP2B6 CYP…… PLUS HYDROSOLUBLES PLUS LIPOSOLUBLES Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

23 Presentation Information
Message # 1 Dans une série pharmacologique toutes les molécules n’ont pas les mêmes propriétés de solubilité ( lipo – hydro solubilité) Dans une série pharmacologique, toutes les molécules n’ont pas le même schéma métabolique Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

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Élimination rénale (%) Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

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Statines…. Lovastatine F < 0.05 Simvastatine F < 0.05 Atorvastatine F = 0.2 Rosuvastatine CYP2C9 (10%) Fluvastatine CYP2C9 Pravastatine pas CYP3A4 Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

26 Message # 2 (corollaire du # 1)
Presentation Information Message # 2 (corollaire du # 1) JE PEUX CHOISIR SUR UNE BASE RATIONNELLE POUR QUE LE MAXIMUM DE VOIES DIFFÉRENTES SOIENT UTILISÉES. Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

27 La prescription idéale !!
Tout le monde sur un chemin différent …….

28 Presentation Information
CYP1A2 CYP3A4 CYP2C9 CYP….. Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

29 Interactions à la sortie
Presentation Information Interactions à la sortie CONFIDENTIAL

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ÉLIMINATION RÉNALE Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

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ÉLIMINATION BILIAIRE Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

32 Presentation Information
NON SPECIFIQUE – NOMBREUX SUBSTRATS Potentiel d’interactions DES INDUCTEURS - DES INHIBITEURS Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

33 Presentation Information
2- Savoir comment Connaître les mécanismes Et non pas des recettes !!! CONFIDENTIAL

34 Responsables DES « BOUCHONS »
Presentation Information Responsables DES « BOUCHONS » ENZYMES TRANSPORTEURS CONFIDENTIAL

35 Presentation Information
CYP450 – enzymes - transporteurs DES SUBSTRATS DES INDUCTEURS DES INHIBITEURS TOUT EST EN PLACE POUR DES INTERACTIONS COMPÉTITION INDUCTION INHIBITION Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

36 Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Jean-Louis Brazier 09 Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

37 Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Intermed-rx.ca (J.Turgeon)

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Propriétés des CYP450 DES SUBSTRATS DES INHIBITEURS DES INDUCTEURS Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

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SUBSTRAT  MÉTABOLITE propranolol 4-OH- Propranolol CYP2D6 Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

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Macrolide antibiotics: clarithromycin erythromycin (not 3A5) NOT azithromycin telithromycin Anti-arrhythmics: quinidine=>3-OH (not 3A5) Benzodiazepines: alprazolam diazepam=>3OH midazolam triazolam Immune Modulators: cyclosporine tacrolimus (FK506) HIV Antivirals: indinavir nelfinavir ritonavir saquinavir Prokinetic: cisapride Antihistamines: astemizole chlorpheniramine terfenidine Calcium Channel Blockers: amlodipine diltiazem felodipine lercanidipine nifedipine nisoldipine nitrendipine verapamil HMG CoA Reductase Inhibitors: atorvastatin cerivastatin lovastatin NOT pravastatin simvastatin Steroid 6beta-OH: estradiol hydrocortisone progesterone testosterone Miscellaneous: alfentanyl aripiprazole buspirone cafergot caffeine=>TMU cilostazol cocaine codeine- N-demethylation dapsone dextromethorphan docetaxel domperidone eplerenone fentanyl finasteride gleevec haloperidol   irinotecan LAAM lidocaine methadone nateglinide odanestron   pimozide propranolol quinine NOT rosuvastatin salmeterol sildenafil sirolimus tamoxifen taxol terfenadine trazodone vincristine zaleplon zolpidem Presentation Information SUBSTRATS LES CYP450 N’ONT PAS UNE SPÉCIFICITÉ ÉTROITE DE SUBSTRATS En conséquence… Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

41 Presentation Information
QUESTIONS …. Quand il y a compétition, qui gagne ? Quels sont les facteurs qui conditionnent la « gravité » de l’interaction par compétition ? Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

42 DEUX FACTEURS À PRENDRE EN COMPTE
Presentation Information DEUX FACTEURS À PRENDRE EN COMPTE L’AFFINITÉ DU SUBSTRAT LA DOSE BIODISPONIBLE Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

43 Presentation Information
Compétition une question d’affinité Un peu Beaucoup Passionnément À la folie …….. Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

44 Presentation Information
Message # 3 La raison du plus fort est toujours la meilleure Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

45 PLUSIEURS SUBSTRATS EN COMPÉTITION POUR LE MÊME CYP ?
Presentation Information PLUSIEURS SUBSTRATS EN COMPÉTITION POUR LE MÊME CYP ? LA RAISON DU PLUS FORT EST TOUJOURS LA MEILLEURE A A Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

46 Presentation Information
SUBSTRATS SE COMPORTANT COMME DES INHIBITEURS > > AFFINITÉ 1 AFFINITÉ 2 AFFINITÉ 3 Substrat 1 Substrat 2 Substrat 3 Métabolites 1 Métabolites 2 Métabolites 3 Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

47 Presentation Information
Un cas… Mr G.L. est traité avec de la FLUOXÉTINE pour une dépression, on veut lui prescrire du LOSARTAN. Cette association vous pose t’elle un problème ? Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

48 Presentation Information
CYP2C9 Doit être métabolisé pour agir !! Faible taux de transformation en métabolite  pas d’action Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL