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INTERACTIONS ENTRE MÉDICAMENTS ET DROGUES DE RUE Jean-Louis Brazier PhD Professeur titulaire Faculté de Pharmacie Université de Montréal.

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1 INTERACTIONS ENTRE MÉDICAMENTS ET DROGUES DE RUE Jean-Louis Brazier PhD Professeur titulaire Faculté de Pharmacie Université de Montréal

2 Jean-Louis Brazier Interactions ± cachées Les drogues de rue…Les drogues de rue… LalcoolLalcool Le TabacLe Tabac

3 Jean-Louis Brazier Un médicament agit sur..

4 Jean-Louis Brazier Une drogue de rue agit sur..

5 Jean-Louis Brazier COMPÉTITIONCOMPÉTITION INHIBITIONINHIBITION INDUCTIONINDUCTION

6 INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES (CE QUE LE MÉDICAMENT FAIT À LORGANISME……)

7 Jean-Louis Brazier AGISSENT SUR …

8 Jean-Louis Brazier COMPÉTITIONCOMPÉTITION INHIBITIONINHIBITION INDUCTIONINDUCTION

9 Jean-Louis Brazier INTERACTIONS PHARMACOCINÉTIQUES (CE QUE LORGANISME FAIT AU MÉDICAMENT ……)

10 Quelles sont les interactions potentielles ?

11 Inventaire des Enzymes..Petit catalogue pouvant être utile

12 Jean-Louis Brazier Alcool Alcool déshydrogénase CYP2E1 Induit –CYP2E1 –CYP3A4 Inhibe –CYP2D6 –CYP2C19

13 Jean-Louis Brazier Cocaïne CYP3A4 Carboxyestérase

14 Jean-Louis Brazier kétamine CYP2B6 CYP3A4 CYP2C9

15 Jean-Louis Brazier Ecstasy - amphétamines CYP2D6 CYP1A2 CYP3A4 CYP2B6

16 Jean-Louis Brazier Fentanyl CYP3A4

17 Jean-Louis Brazier Méthadone CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 CYP2B6

18 Jean-Louis Brazier Codéine UGT2B7 CYP2D6 CYP3A4

19 Jean-Louis Brazier Morphine (héroïne) UGT 1A3 UGT 2B7

20 Jean-Louis Brazier Hydrocodone CYP2D6 CYP3A4 UGT

21 Jean-Louis Brazier Oxycodone CYP2D6 CYP3A4 UGT

22 Jean-Louis Brazier Hydromorphone UGT 1A3

23 Jean-Louis Brazier Oxymorphone UBT 2B7

24 Jean-Louis Brazier Phencyclidine (PCP) CYP3A4 CYP2C11

25 Jean-Louis Brazier THC - Cannabis CYP 3A4 CYP 2C8/9

26 ..des MÉDICAMENTS DU SNC

27 Jean-Louis Brazier Phénothiazines CYP 2D6 CYP 1A2 UGT Substrats (?) Inhibiteurs de Pgp

28 Jean-Louis Brazier Halopéridol CYP 3A4 UGT CYP 2D6 CYP 1A2 Métabolite inhibiteur de CYP3A4 Substrat fort de Pgp

29 Jean-Louis Brazier Pimozide CYP 3A4 CYP 1A2 Inhibiteur de CYP2D6 Inhibiteur de CYP3A4 Inhibiteur de Pgp

30 Jean-Louis Brazier Clozapine CYP1A2 CYP2C9/19 CYP2D6 CYP3A4 UGT1A3/4 Substrat faible de Pgp

31 Jean-Louis Brazier Olanzapine CYP1A2 CYP2D6 UGT 1A4 Substrat faible de Pgp

32 Jean-Louis Brazier Quetiapine CYP3A4 Substrat de Pgp

33 Jean-Louis Brazier Rispéridone CYP2D6 (fort) CYP3A4 Substrat fort de Pgp

34 Jean-Louis Brazier Benzodiazépines CYP3A4 Flunitrazepam : CYP3A4 et CYP2C9 Rohypnol

35 Jean-Louis Brazier Antidépresseurs Intermed-Rx.ca

36 Jean-Louis Brazier Intermed-Rx.ca

37 Rappel des règles du jeu

38 Jean-Louis Brazier Compétition La raison du plus fort est toujours la meilleure Plus la différences des affinités est grande plus linteraction est forte Faible affinité fortement concentrée lemporte sur forte affinité peu concentrée

39 Jean-Louis Brazier Inhibition Blocage de lenzyme Apparaît rapidement Réversible ou non

40 Jean-Louis Brazier Induction Surproduction denzyme Accélère la réaction enzymatique Met du temps pour apparaître Met du temps pour disparaître

41 ECSTASY

42 Jean-Louis Brazier

43 Jean-Louis Brazier METHYLÈNEDIOXYAMPHÉTAMINE BREVETÉ PAR MERCK EN 1914….

44 Jean-Louis Brazier SER MAO SER Métabolites Synthèse récepteurs SER MDMA SER

45 Jean-Louis Brazier SER MAO SER Métabolites Synthèse récepteurs SER Fluoxétine Fluvoxamine Sertraline Paroxétine Citalopram Fluoxétine Fluvoxamine Sertraline Paroxétine Citalopram

46 Jean-Louis Brazier Métabolisme CYP2D6 CYP3A4 CYP1A2 CYP2B6

47 Jean-Louis Brazier CYP2D6 - ATTENTION Nombreux substrats Polymorphisme génétique

48 Jean-Louis Brazier Polymorphisme Polymorphisme Plusieurs gènes Plusieurs protéines différentes

49 Jean-Louis Brazier Polymorphisme Porteurs de lallèle 2 Cp x 15 Porteurs de lallèle 17Cp x 13 Porteurs de lallèle 10 Cp x 135

50 Jean-Louis Brazier Attention aux affinités relatives Substrat 1Substrat 3Substrat 2 Métabolites 1Métabolites 2Métabolites 3 AFFINITÉ 1 AFFINITÉ 3 AFFINITÉ 2

51 Jean-Louis Brazier Substrats de forte affinité du CYP2D6 Fluoxétine Fluoxétine Paroxétine Paroxétine RisperidoneRisperidone Etc……………… Se comportent comme des inhibiteurs du CYP2D6

52 Jean-Louis Brazier /

53 Jean-Louis Brazier Substrat 1 ECSTASY Substrat 2 Métabolites 1Métabolites 2Métabolites 3 AFFINITÉ 1 AFFINITÉ 3 AFFINITÉ 2 La raison du plus fort..

54 Jean-Louis Brazier Inhibiteurs du CYP2D6

55 Jean-Louis Brazier Moclobemide MDMA IMAO Inhibiteur CYP2D6, 1A2 Substrat CYP2C19 Utilisé pour augmenter les effets de MDMA Décès !! Addiction – : E. Vuori et al

56 Jean-Louis Brazier MDMA et IMAO idem – amphétamines Augmentation de la libération de sérotonine –Décès !! !! MDMA est aussi un inhibiteur de la MAO-A

57 Jean-Louis Brazier MDMA et IMAO Nardil Phenelzine Parnate Tranylcypromine Marplan Isocarboxazide Eldepryl l-déprenyl Aurorex, Manerix - Moclobémide Combinaisons dangereuses

58 Jean-Louis Brazier MDMA et Ritonavir Inhibiteur du CYP2D6 Substrat du CYP3A4 Augmentation des concentrations (X10) !! Idem : Méthadone, héroïne, amphétamines..

59 Jean-Louis Brazier MDMA et Pgp (inhibiteurs ou substrats forts) Intestin Rein urine Foie Bile Cerveau gonades Coeur placenta Ritonavir, paroxétine, verapamil, bloqueurs calciques… Addict.biol 2003;8:

60 Jean-Louis Brazier cannabis

61 Jean-Louis Brazier Induction du CYP1A2 Comme celle du tabac..la fumée de cannabis induit le CYP1A2.Comme celle du tabac..la fumée de cannabis induit le CYP1A2. Attention !! Aux substrats du CYP1A2Attention !! Aux substrats du CYP1A2

62 Jean-Louis Brazier Substrats du CYP1A2

63 Jean-Louis Brazier Int Clin Psychopharmacol May; 17(3): Tobacco and cannabis smoking cessation can lead to intoxication with clozapine or olanzapine. Zullino DF, Delessert D, Eap CB, Preisig M, Baumann P.

64 Jean-Louis Brazier Cocaïne

65 Jean-Louis Brazier Cocaïne: mode daction Bloque la recapture de Sérotonine Dopamine Noradrénaline

66 Jean-Louis Brazier Fluoxetine, but not sertraline or citalopram, potentiates the locomotor stimulant effect of cocaine: the locomotor stimulant effect of cocaine: possible pharmacokinetic effects. possible pharmacokinetic effects. Fletcher PJ, Sinyard J, Salsali M, Baker GB. Psychopharmacology (Berl) Jan 22 Interaction == Inhibition métabolique CYP450

67 Jean-Louis Brazier Cocaïne et alcool Lalcool augmente la concentration de cocaïne (30%)Lalcool augmente la concentration de cocaïne (30%) Augmentation du rythme cardiaque (+++)Augmentation du rythme cardiaque (+++) Potentialisation des comportements violentsPotentialisation des comportements violents

68 Jean-Louis Brazier Cocaïne et alcool Formation de Cocaéthylène

69 Éphédrine

70 Jean-Louis Brazier Effets toxiques Hypertension Tachyarrhytmie Accidents cérébrovasculaires Anxiété Insomnie Psychoses Nausées, vomissement, céphalées Douleurs précordiales

71 Jean-Louis Brazier Attaque fatale à lArena….

72 Jean-Louis Brazier Informations……………

73 Jean-Louis Brazier

74 Jean-Louis Brazier Xanthines que contient : Le café Le thé Le guarana Le maté La cola Caféine Théine Guaranine Matéine Caféine caféine

75 Jean-Louis Brazier

76 PHENCYCLIDINE PCP

77 Jean-Louis Brazier ……proche de la kétamine

78 Jean-Louis Brazier Effets Effets dépresseurs Incoordination motrice, relaxation musculaire Effet anesthésique – antinociceptif métabolisé par les CYP450

79 Jean-Louis Brazier Effets toxiques Psychoses Hallucinations Paranoïa Comportement violent Tremblements Nystagmus Augmentation du rythme cardiaque et de la TA Larmoiement, salivation

80 Jean-Louis Brazier Interaction- Ritonavir et PI Les inhibiteurs de protéases Ritonavir Inhibent le métabolisme de la phencyclidine –Augmentation des concentrations –Augmentation de la toxicité Ann.Pharmacother : – Antoniou et al

81 Jean-Louis Brazier Drogue et inhibiteurs de protéases ky_cocktails.htmlhttp://www.thebody.com/asp/apr03/ris ky_cocktails.html Vérifié le 14 avril 2009

82 Jean-Louis Brazier

83 Jean-Louis Brazier

84 Jean-Louis Brazier

85 Jean-Louis Brazier

86 Jean-Louis Brazier

87 Jean-Louis Brazier

88 Jean-Louis Brazier

89 Héroïne

90 Jean-Louis Brazier Métabolisme

91 Jean-Louis Brazier Interactions avec… Autres agonistes opioïdes Anesthésiques Tranquillisants Sédatifs Hypnotiques Antidépresseurs tricyclique et IMAO (potentialisation) Cimétidine ( ralentit le métabolisme des narcotiques)

92 Methadone Attentions interactions !!

93 Jean-Louis Brazier Cas Un patient sous méthadone présente, sans raison apparente, des manifestations dun syndrome de sevrage. Le dosage plasmatique de méthadone révèle une diminution des concentrations de lordre de 46% Une idée ?

94 Jean-Louis Brazier La solution !!

95 Jean-Louis Brazier cas Un patient sous méthadone se voit prescrire du fluconazole IV pour une candidose résistanteUn patient sous méthadone se voit prescrire du fluconazole IV pour une candidose résistante Ce traitement présente til un risque ?Ce traitement présente til un risque ?

96 Jean-Louis Brazier La solution Risque de dépression respiratoire Inhibition du CYP3A4 Surdosage massif de méthadone J Pain Symptom Manage 2002;23:

97 Jean-Louis Brazier Induction et inhibition Clin pharmacol therap 2004;76:

98 Jean-Louis Brazier Interactions avec Méthadone autres Rx Substrats, inducteurs et inhibiteurs –CYP3A4 –CYP1A2 –CYP2D6 –CYP2B6

99 Jean-Louis Brazier Methadone, ciprofloxacin, and adverse drug reactions Herrlin K, Segerdahl M, Gustafsson LL, Kalso E Lancet, 2000; 356(9247): Ciprofloxacin, given to a patient successfully treated with methadone for more than 6 years, caused profound sedation, confusion, and respiratory depression. ciprofloxacin inhibition of CYP1A2 and CYP3A4 activity, two of the CYP isozymes involved in the metabolism of methadone

100 Jean-Louis Brazier Interactions avec Méthadone Agents provoquant un allongement de lintervalle QTc BepridilBepridil DropéridolDropéridol HalofantrineHalofantrine PimozidePimozide SparfloxacineSparfloxacine thioridazidethioridazide

101 Jean-Louis Brazier Attention aux patients prédisposés Bradycardie préexistanteBradycardie préexistante Allongement congénital du QtAllongement congénital du Qt HypokaliémieHypokaliémie Usage concomitant de médicaments allongeant le QtUsage concomitant de médicaments allongeant le Qt Pharmacoepidemiol Drug saf 2005;14:

102 Jean-Louis Brazier Trithérapie et méthadone

103 Jean-Louis Brazier Benzodiazépines et méthadone Risques majeurs de DÉPRESSION RESPIRATOIRE

104 Questions ?

105 Jean-Louis Brazier


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