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INTERACTIONS TABAC - MEDICAMENTS Muriel Gaudoneix-Taïeb, Pharmacien Praticien Hospitalier Hôpital Paul Guiraud D.I.U. de Tabacologie Paris XI - Paris XII.

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1 INTERACTIONS TABAC - MEDICAMENTS Muriel Gaudoneix-Taïeb, Pharmacien Praticien Hospitalier Hôpital Paul Guiraud D.I.U. de Tabacologie Paris XI - Paris XII 13 Mars 2010

2 PLAN INTRODUCTION MECANISME DES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES TABAC – MEDICAMENTS INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES TABAC – MEDICAMENTS CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES TABAC ET MEDICAMENTS DU SEVRAGE TABAGIQUE

3 INTRODUCTION Modifications de lactivité et / ou toxicité des médicaments Alimentation Consommation dalcool Consommation de café (caféine) Consommation de tabac

4 MECANISME DES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES (I.M.) PHARMACOCINETIQUE = Effet de lorganisme sur le médicament (4 étapes : absorption, diffusion, métabolisme et élimination) I.M. pharmacocinétiques PHARMACODYNAMIE = Effet du médicament sur lorganisme (activité et tolérance) I.M. pharmacodynamiques

5 EFFETS DES COMPOSANTS DU TABAC SUR LES MEDICAMENTS Leffet du tabac a été évalué pour environ 60 médicaments. Effet pharmacocinétique (PK) modification du métabolisme des médicaments Effet pharmacodynamique (PD) potentialisation ou antagonisme de laction des médicaments

6 EFFETS DES COMPOSANTS DU TABAC SUR LA PHARMACOCINETIQUE DES MEDICAMENTS H.A.P. : Induction enzymatique au niveau : - des cytochromes P450 1A1, 1A2, 2E1 et 2D6 - des UDP-glucuronosyl-transferases Nicotine : Métabolisation en cotinine et induction du cytochrome P450 2A6 Métaux lourds (Cd, Ni, Pb, Cr) : Inhibition enzymatique au niveau du cytochrome P450 2E1 CO : Inhibition enzymatique (2D6 ?) Apparition de ces effets métaboliques en plusieurs semaines et disparition progressive après arrêt du tabac Intensité du métabolisme fonction du renouvellement des enzymes hépatiques Existence dun polymorphisme génétique (métaboliseurs lents ou rapides)

7 QUELQUES SUBSTRATS DES CYTOCHROMES HEPATIQUES CYP 2D6CYP 3A3/4CYP 1A2CYP 2E1CYP 2C19 Fluoxétine Paroxetine Sertraline Venlafaxine Desipramine Nortryptiline Clozapine Risperidone Haloperidol Thioridazine Perphenazine Codeine Flécaïnide Propafenone Imipramine Nefazodone Alprazolam Triazolam Midazolam Methadone Carbamazepine Clozapine Sertindole Risperidone Diltiazem Verapamil Nifedipine Imipramine Caféine Clozapine Olanzapine Fluvoxamine Haloperidol Paracétamol Alcool Imipramine Fluvoxamine Diazepam Hexobarbital Propranolol

8 EFFETS PHARMACO DYNAMIQUES DES COMPOSANTS DU TABAC Nicotine : Effets cardiovasculaires (augmentation P.A. et rythme cardiaque) Vasoconstriction au niveau coronaire et cutané Augmentation de la vigilance Augmentation de la sécrétion gastrique

9 CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (1) Variations importantes de lactivité Théophylline I.M. pK chez les fumeurs : élimination plus rapide et demi-vie plus courte augmentation des posologies de 30 à 50% Cas du sevrage tabagique : théophyllinémie 7 à 15 j après arrêt du tabac prévoir 3 mois pour le retour à la normale de la clairance Anti-ulcéreux de type anti-H2 I.M. phD chez les fumeurs : augmentation de la sécrétion gastrique retard de cicatrisation augmentation de la posologie et de la durée du traitement prescription possible de sucralfate (ULCAR )

10 CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (2) Variations importantes de lactivité Insuline I.M. PhD chez les fumeurs : vasoconstriction diminution de labsorption conseil au patient : fumer 30 min après ou 1 h avant linjection dinsuline Bêta-bloquants I.M. chez les fumeurs : élimination plus rapide des bêta-bloquants liposolubles Trandate, Trasicor augmentation de la libération des catécholamines (augmentation fréquence cardiaque et tension artérielle) prescription privilégiée de bêta-bloquants hydrosolubles ou peu métabolisés (Tenormine, Kerlone ) ou dinhibiteurs calciques ou IEC

11 CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (2) Variations importantes de lactivité Psychotropes Taux de fumeurs souffrant de troubles psychiatriques X 6 par rapport au taux de fumeurs dans la population générale ( De Leon ) psychoses, troubles bipolaires, dépressions Profil des patients hospitalisés : - fument plus et plus intensément (51% SZP contre 8%) - prépondérance masculine - coefficient de mortalité globale des SZP > à celui de la population générale - tabagisme : 1ère cause dexcès de mortalité naturelle Cyp 1A2, 2D6, 3A4 : principales Ez de détoxification des antipsychotiques

12 CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (3) Variations importantes de lactivité LEPONEX et ZYPREXA I.M. pK chez les fumeurs : métabolisation par le 1A2, 2D6 et UGTs baisse des concentrations plasmatiques augmentation de la posologie (X 1,5 à 2 en 4 semaines) pour la clozapine LEPONEX, (vigilance +++ lors dun sevrage tabagique : marge thérapeutique étroite et effets indésirables dose-dépendants) augmentation de la posologie pour lolanzapine (ZYPREXA ) de 40% en fonction du taux plasmatique et des signes cliniques

13 CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (4) Variations modestes de lactivité Autres antipsychotiques : pas d I.M. chez les fumeurs pour laripiprazole (ABILIFY ), la risperidone (RISPERDAL ), la quetiapine et la ziprazidone pas de données sur le sertindole Neuroleptiques classiques : IM chez les fumeurs : baisse de la sédation et de lhypotension orthostatique augmentation de la clairance augmentation de la posologie pour lhalopéridol HALDOL en fonction des signes cliniques (métabolisation par CYP 2D6 et UGTs) pas de modification de posologie pour les phénothiazines

14 CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (5) Variations modestes de lactivité Antidépresseurs Tricycliques : IM PK chez fumeurs métabolisme (induction CYP 1A2) et des C plasmatiques pour Tofranil® et Anafranil® effet variable pour Laroxyl® IRSS : IM PK métabolisme (induction CYP 1A2) et des C plasmatiques pour Floxyfral® et Prozac® pas dIM avec Zoloft®, Seropram®, Effexor®, Norset® (faibles inhibiteurs in vitro des CYP P450) IRSNa : IM PK métabolisme (induction CYP 1A2) et des C plasmatiques pour Cymbalta® (RCP)

15 CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (5) Variations modestes de lactivité Benzodiazepines IM PK et PD chez les fumeurs : - augmentation de la vigilance (effet proportionnel au nb de cigarettes fumées) - augmentation de la clairance pour : Temesta®, Seresta®, Xanax®, Valium® Librium® : pas de modification de la PK par le tabac

16 CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (5) Variations modestes de lactivité Héparines standard et HBPM I.M. pK chez les fumeurs : demi-vie plus courte (0.64 // 1h) augmentation de lagrégation plaquettaire augmentation modeste de la posologie Anticoagulants oraux (Coumadine ) I.M. pK chez les fumeurs : augmentation de la clairance pas de modification du taux de prothrombine sans conséquence clinique

17 CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (6) Variations modestes de lactivité Antalgiques (propoxyfène, morphine, pethidine DOLOSAL ) I.M. chez les fumeurs : abaissement du seuil de tolérance à la douleur induction du métabolisme augmentation de la posologie Diurétique : Furosémide LASILIX I.M. PhD chez les fumeurs : diminution transitoire de leffet diurétique surveillance du patient

18 CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (7) Majoration des effets indésirables Contraception hormonale et tabac Le tabagisme sévère est une contre indication relative à la contraception chez la femme jeune (ANAES 2004) Oestro-progestatifs I.M. chez les fumeuses : augmentation de la viscosité sanguine (CO) formation dun métabolite qui augmenterait le risque thrombo-embolique Choisir une alternative : progestatifs purs micro-dosés ou normo-dosées, implants ou stérilets OP ImplantDIU CuDIU P < 35 ans OK OK OK OK > 35 ans <15Cg/j Attention OK OK OK >15cg/j NON OK OK OK

19 TABAC ET MEDICAMENTS DU SEVRAGE TABAGIQUE Antidépresseurs IRSS (effet non démontré mais pratiquement toujours prescrits) IMAO (effet démontré mais pratiquement jamais prescrits) Bupropion (Zyban) : (effet démontré mais rechute presque immédiate à larrêt) pas dI.M. chez les fumeurs Substituts nicotiniques chez les fumeurs Patchs, gommes, pastilles et comprimés, inhalateurs I.M. PD chez les fumeurs : augmentation de la libération des catécholamines augmentation fréquence cardiaque et TA 3 à 4 cigarettes / jour autorisées

20 TABAC, ALCOOL ET CAFEINE Tabac/caféine I.M. PK : Induction du cyt 1A2 (catabolisme x 60%) Tabac/alcool I.M. PK : diminution de labsorption et de la Cmax I.M. PD : diminution des effets sédatifs de lalcool (nicotine) mais potentialisation des effets cardiaques (augmentation PA et FC) Action inhibitrice de lalcool sur le cyt 2D6 Multiples IM alcool/tabac/médicaments

21 LIMITES Nombreuses variations inter et intra-individuelles des IM Analyse de la bibliographie : interactions le plus souvent théoriques et non cliniques peu darticles récents Nombre insuffisant de médicaments étudiés psychotropes et antipsychotiques (à partir de 2002) +++

22 CONCLUSION En pratique : SEVRAGE en cas de traitement médicamenteux prolongé ou chronique (et ne pas oublier dadapter les posologies de médicaments si nécessaire) SINON orienter linformation vers les patients « à risque » diabétiques asthmatiques hypertendus ulcéreux psychotiques (mais quelle information ?) DANS TOUS LES CAS surveillance thérapeutique accrue des grands fumeurs

23 BIBLIOGRAPHIE Drug interactions with smoking. Kroon L.A., 2007 Nonresponse to clozapine and ultrarapid CYP1A2 activity : clinical data and analysis of CYP1A2 gene. Eap CB, 2004 Metabolic drug interactions with new psychotropic agents. Spina E, 2003 Smoking in patients receiving psychotropic medications : a pharmacokinetic perspectives. Desai HD, 2001 Antidepressants for smoking cessation. Hugues JR, 2004 A meta-analysis of worldwide studies demonstrates an association between schizophrenia and tobacco smoking behaviors. De Leon, 2005 Interactions between the cytochrome P450 system and the second- generationantipsychotics. Prior TI, 2003 Coffee, cigarettes and meds : what are the metabolic effects ? Narsimha R, 2005 Drug interactions with tobacco smoking. An update. Zevin S, Médicaments, alcool et tabac. Talbert JM, 1992


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