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Objectifs de la présentation Prévalence comorbidités et psychose Impact des comorbidités sur résultats thérapeutiques. Prévalence et impact des interactions.

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2 Objectifs de la présentation Prévalence comorbidités et psychose Impact des comorbidités sur résultats thérapeutiques. Prévalence et impact des interactions médicamenteuses sur résultats thérapeutiques. Palipéridone, nouvelle option dans traitement SZ.

3 Impacts de la schizophrénie Parmi 8 principales causes dinvalidité chez 15 à 45 ans Lourd fardeau émotionnel et financier pour pts et aidants Taux élevé de rechute (a/a taux élevé dinobservance) Rössler et al. Eur Neuropsychopharmacol 2005; Goeree et al. Curr Med Res Opin 2005 Beauclair et al. Affiche présentée au congrès annuel du CINP, juillet 2006.

4 Impacts de la schizophrénie (suite) de 10 à 25 ans lespérance de vie –principales causes: suicide, maladies cardio- vasculaires Prévalence accrue de facteurs de risque cardio-vasculaire –Tabagisme –Pauvreté –Mauvaise nutrition –Moindre recours aux soins médicaux

5 Facteurs influençant les résultats Résultats COMORBIDITÉS PSYCHIATRIQUES CARACTÉRISTIQUES DÉMOGRAPHIQUES DU PATIENT ABUS DE SUBSTANCES PSYCHOACTIVES OBSERVANCE RECHUTE Goff et al. J Clin Psych Sokal et al. J Nerv Ment Disord Carney et al. J Gen Intern Med COMORBIDITÉS MÉDICALES SÉVÉRITÉ DE LA MALADIE LA MALADIE

6 Les dimensions multiples des maladies mentales Contrôle des impulsions TDAH Troubles de la personnalité Céphalées Troubles anxieux Maladie mentale Troubles alimentaires Abus de substances Obésité MCV Diabète Troubles liés à la douleur Adapté de McIntyre – McIntyre RS et al., Human Psychopharm Cormorbidités: La règle et non lexception…

7 Impact des comorbidités chez patients atteints de SZ des coûts pour le système de santé de qualité de vie et fonctionnement des pts de taux de mortalité et longévité par rapport à population générale –X 3 chez les patients âgés de 25 à 44 ans –Surtout a/a maladies cardiovasculaires et pulmonaires Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007

8 Défis liés à la gestion des comorbidités Troubles psychiatriques sont probablement facteurs de risque pour certaines maladies. Comorbidités souvent ni identifiées ni traitées. Contribution accrue des équipes de psychiatrie pour gestion de diverses conditions médicales. Nécessité des soins partagés

9 23 %Jusquà 85 %Tabagisme Population généraleSchizophrénieComorbidité Goff et al. J Clin Psych Sokal et al. J Nerv Ment Disord Carney et al. J Gen Intern Med ,2 %Jusquà 9,3 %Maladie hépatique Jusquà 1,8 %Jusquà 19,9 %Hépatite C 0,3 %De 3 à 6 %VIH 8 %Jusquà 15 %Diabète 22 %Jusquà 50 %Maladie cardiovasculaire Prévalence des comorbidités médicales

10 Facteurs de risque cardiovasculaire et SZ Facteurs de risque modifiable Prévalence estiméeRisque relatif Obésité %1,5-2 × Tabagisme50-80 %2-3 × Diabète10-14 %2 × Hypertension> 18 %____ Dyslipidémie____Jusquà 5 × 1 Davidson et al. Aust N Z J Psychiatry 2001; 35: Allison DS et al. J Clin Psychiatry 1999;60: Dixon L et al. J Nerv Ment Dis 1999;187: Herran A et al. Schizophr Res 2000; 41: Allebeck P et al. Schizophr Bull 1989; 15:81-89.

11 Suivi de la santé globale et SZ Fréquence élevée de conditions médicales ni diagnostiquées ni traitées. Facteurs de risque: –Antipsychotiques eux-mêmes; –Prévalence élevée du tabagisme; –Utilisation concomitante dalcool et dautres substances psychoactives; –Mauvaise hygiène de vie. Lignes directrices canadiennes, 2005.

12 Comorbidités psychiatriques et SZ Comorbidité à vie Pourcentage des patients Tout trouble anxieux SSPTTrouble panique Anxiété sociale TOCTout TLUSP Abus dalcool Abus de drogue Pallanti et al. Am J Psych 2004; Emsley et al. Prim Care Psych Cosoff et Hafner, Aust NZ J Psych 1998; Dixon et al. Schiz Res 1999.

13 POLYPHARMACIE Comorbidités médicales Comorbidités psychiatriques + =

14 Équilibre entre les enjeux thérapeutiques EFFICIENCE DU RX Efficacité Innocuité Acceptabilité (satisfaction + observance) Réduire des symptômes Éviter effets indésirables PATIENTS RÉMISSION DES SYMPTÔMES RÉTABLISSEMENT DU FONCTIONNEMENT

15 Implications cliniques de la polypharmacie risque deffets indésirables efficacité (ex: par induction enzymatique ) observance ( ex: régimes posologiques complexes) qualité de vie risque de mort subite Goff et al. J Clin Psych Sokal et al. J Nerv Ment Disord Carney et al. J Gen Intern Med Imprévisibilité

16 Polypharmacie = médicaments prescrits en association et faisant lobjet de demandes de remboursement au cours dun même mois N= 81,792 Prévalence de la polypharmacie chez les patients prenant des ASG Source : Brogan, données du Programme des médicaments gratuits de lOntario, juillet 2007.

17 Associations pharmacologiques avec ASG Classes de médicaments Prévalence (%) de ladministration en concomitance avec des ASG Antidépresseurs51 Cardiotropes31 Anticonvulsivants25 Analgésiques/antipyrétiques25 Anxiolytiques23 Inhibiteurs de la pompe à protons20 Diurétiques19 Hypolipémiants18 Référence : Brogan inc., patients inscrits au Programme de médicaments de lOntario (PMO), sept. 2006

18 Polypharmacie psychotrope Fréquente Nombre moyen dordonnances de psychotropes : 2,6 > 30 % des patients reçoivent 4 Rx psychotropes. Nouveaux AP souvent a/a antidépresseurs. AP classiques souvent a/a antiparkinsoniens Acquaviva et al. Eur J Clin Pharmacol 2005.

19 Défis liés à la gestion de la polypharmacie Complexité vs gestion des Rx autres que psychiatriques Combinaisons dantipsychotiques fréquentes Combinaisons fréquentes avec autres psychotropes (stabilisateurs dhumeur, ISRS) Impact de substances dabus (par ex, tabac) Variation dans le temps de polypharmacie: posologie, types de Rx combinés Intérêt des stratégies pour risques dinteractions

20 Pharmacocinétique vs pharmacodynamique Dose de médicament Concentration plasmatique Concentration tissulaire Effets pharmacologiques Métabolites Excrétion du médicament et de ses métabolites Effets comportementaux La variabilité est le principal déterminant du lien dose-effet chez les patients.

21 Constante globale délimination (Ke) Demi-vie plasmatique (t½) Clairance totale (Clt) Volume de distribution

22 BIODISPONIBILITÉ

23 Métabolite(s) actif (s)

24 INTERACTIONS PAR COMPÉTITION INTERACTIONS PAR INDUCTION INTERACTIONS PAR INHIBITION

25 Interaction pharmacodynamique Lorchestre symphonique de Québec: interaction dynamique de lharmonie de chacun des instruments sous la direction de …

26 Question Quiz Nommer un médicament qui exerce une interaction pharmacodynamique en présence dun ASG: –Sur le gain de poids –Sur les difficultés cognitives –Sur les dysfonctions sexuelles –Sur la sédation –Sur les REP

27 Vrai ou Faux La paroxétine et la rispéridone interagissent au plan pharmacodynamique et pharmacocinétique pour REP et dysfonctions sexuelles. La consommation de speed constitue une interaction pharmacodynamique avec un ASG. Toutes les interactions dynamiques sont à proscrire.

28 Question quiz Donner un exemple dinteraction pharmacodynamique recherchée en présence dun ASG?

29 Adapté de Adapté de Abi – dargham A, Laruelle M. European Psychiatry 2005;20: Les symboles font référence à lunité de liaison (1/Ki) (< 1 nM); +++ (1-10 nM); ++ ( nM); + ( nM); – (minime ou aucune) - Affinités de liaison aux récepteurs daprès les valeurs K i RécepteurClozapineOlanzapinePalipéridoneQuétiapineRispéridoneZiprasidone Dopamine (D 2 ) Sérotonine (5HT 2A ) Histamine (H 1 ) Adrénergique ( α 1 ) Muscarinique (M 1 ) +++ –+––

30 Les interactions pharmacocinétiques Et si on remettait les pendules à lheure…

31 Interactions pharmacocinétiques Tout médicament ou produit dit « naturel » pouvant empêcher le métabolisme hépatique, que ce soit comme substrat, inducteur ou inhibiteur des enzymes métaboliques hépatiques – système du cytochrome P-450, est susceptible de nuire à laction des antipsychotiques. Lignes directrices canadiennes, 2005.

32 Considérations particulières Enfants Personnes âgées –Polypharmacie –Comorbidité Femmes –Influence hormonale –Grossesse, allaitement, périménopause Adolescents –Puberté –Comorbidité

33 Vrai ou Faux VraiFaux Les ASG sont inhibiteurs de certains CYP450. Les ASG sont influencés par des inducteurs du CYP450 tel que CBZ. La quétiapine est influencée par la fumée du tabac. Lolanzapine est influencée par le jus de pamplemousse. Les conséquences des interactions pharmacocinétiques sont toujours graves

34 Vrai ou Faux VraiFaux Les ASG sont inhibiteurs de certains CYP450. Les ASG sont influencés par des inducteurs du CYP450 tel que CBZ. La quétiapine est influencée par la fumée du tabac. Lolanzapine est influencée par le jus de pamplemousse. Les conséquences des interactions pharmacocinétiques sont toujours dramatiques.

35 Enzymes du cytochrome P-450 CYP3A4 CYP2D6 CYP1A2 CYP3A4 est lisoenzyme la plus importante. –Elle métabolise environ 50 % des médicaments. –Elle compte également pour environ 50 % des enzymes du cytochrome P-450. Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull jouent un rôle dans le métabolisme

36 CYP-450 et ASG Médicament 1A22C92C192D63A4 Clozapine Rispéridone Olanzapine Quétiapine Ziprasidone Palipéridone Substrat Cozza KL et Armstrong SC. The Cytochrom P-450 System Monographie canadienne de la ziprasidone Inhibiteur

37 Indiquée pour le traitement de la schizophrénie Testée dans des essais cliniques menés auprès de plus de patients dans 23 pays. Elle ne devrait pas causer dimportantes interactions cliniques avec les médicaments métabolisés par la voie du CYP-450. Principalement excrétée par les reins. Aucun ajustement posologique nest requis en fonction : –de lâge seulement (patient âgé atteint de schizophrénie); –du sexe; –de latteinte hépatique; –de la race; –du tabagisme; –du phénotype métabolique. Palipéridone 9-hydroxy-rispéridone

38 Étude de cas Homme marié, âgé de 48 ans, ayant reçu un diagnostic de schizophrénie en Il vit avec lillusion quun film sur lui a été diffusé à lémission dOprah. Il a été traité pendant 10 ans par le décanoate de fluphénazine. Son traitement a été remplacé par la rispéridone orale pendant trois ans. © Chue, 2007.

39 Étude de cas (suite) Il ne dort pas bien, sa conjointe a rapporté quil était agité pendant la nuit. Essai de la quétiapine à 600 mg chaque soir, et état stable pendant les deux années suivantes jusquau traitement par clarithromycine prescrit par son médecin de famille : –Hospitalisation avec état agité. © Chue, 2007.

40 Étude de cas (suite) La quétiapine est métabolisée par le CYP-450 3A4. La clarithromycine est un inhibiteur du cytochrome 3A4 et peut augmenter de > 70 % le taux sérique de quétiapine. La toxicité de la quétiapine est associée à une tachycardie sinusale, à une prolongation de lespace Q-T, à de la somnolence et à de lagitation. Kun-Yan Li, et al. Eur J Clin Pharmacol 2006;60: ; Hunfield NG, et al. Ther Drug Monit 2006;28(2):185-9; Juhl GA, et al. Vet Hum Toxicol 2002;44(3):163-4.

41 Élimination Augmentation de 20 % des concentrations plasmatiques de quétiapine Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007 CYP 3A4 Clarithromycine

42 Citalopram Paroxétine Sertraline Fluoxétine Fluvoxamine 3A42D62C192C91A2Médicament Substrat Inhibiteur Cozza KL et Armstrong SC. The Cytochrom P-450 System CYP-450 et inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)

43 Élimination Augmentation des concentrations plasmatiques de risperdal Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007 CYP 2D6 Paroxétine Rispéridone

44 Élimination Diminution de 30 % des concentrations plasmatiques dolanzapine Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007

45 Effets sur le foie Goff et al. J Clin Psych 2005 Sokal et al. J Nerv Ment Disord Carney et al. J Gen Intern Med Jusquà 20 % Jusquà 85 % Jusquà 20 % Jusquà 70 % 34 %

46 Substrat Enzymes du cytochrome P-450 InducteursInhibiteurs Rispéridone CYP2D6 (principale) CYP3A4 - (secondaire) carbamazépine, rifampicine fluvoxamine, nortriptyline kétoconazole, éthanol, paroxétine, fluoxétine Olanzapine CYP1A2 (principale) CYP2D6 (secondaire) carbamazépine, tabagisme, oméprazole fluoxétine, fluvoxamine sertraline, caféine, érythromycine Quétiapine CYP3A4 (principale) CYP2D6 (secondaire) thioridazine, phénytoïne, rifampicine érythromycine, kétoconazole, cimétidine, fluoxétine, jus de pamplemousse Clozapine CYP1A2 (principale) CYP3A4 CYP2D6 (secondaire) carbamazépine, tabagisme, oméprazole, rifampine caféine, fluvoxamine, ciprofloxacine, norfloxacine, fluoxétine, nortriptiline, érythromycine Palipéridone S/O Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007

47 Palipéridone 9-hydroxy-rispéridone Technologie OROS – taux plasmatiques sanguins uniformes. Affinité élevée envers les récepteurs D2, 5HT 2A, alpha 1 - et alpha 2 -adrénergiques.

48 Question Quiz Un jeune homme prend rispéridone 3mg HS. Il vous décrit le phénomène suivant: avant de sendormir, il en a pour une heure à bouger ses jambes dans son lit, à se sentir fébrile et craint dêtre étourdi sil devait se relever. Il a tenté de prendre sa médication le matin mais il sendort trop. Croyez-vous que palipéridone pourrait le rendre plus confortable?

49 Question Quiz Quels conseils devraient accompagner la prescription de palipéridone chez ce jeune homme?

50 Karlsson P et al., affiche Courbes doccupation des récepteurs D 2 dérivées à létat déquilibre

51 Fluctuation doccupation des récepteurs D 2 avec une administration répétée simulée Karlsson P et al., affiche LI à 3 mg/jour : fluctuation = 64 – 83 % LP à 6 mg/jour : fluctuation = 75 – 78 %

52 Palipéridone LP : Mécanisme OROS ®

53 Affinité de liaison – Sommaire La palipéridone LP à 3-9 mg/jour atteint 65 à 80 % doccupation des récepteurs D2 chez les adultes. La variabilité doccupation des récepteurs D2 est significativement moindre avec la palipéridone LP quavec la palipéridone LI.

54 Sommaire des essais sur la schizophrénie ÉtudenDurée (sem.) Posologie (mg/jour) Kane et al. 6286Fixe : 6, 9, 12 Marder et al. 4446Fixe : 6, 12 Davidson et al. 6056Fixe : 3, 9, 15 Meltzer et al. (données regroupées de 3 études contrôlées par placebo) Fixe : 3, 6, 9, 12, 15 Tzimos et al. (sujets âgés atteints de schizophrénie) 1146Flexible : 3-12 Kramer et al. (prévention des rechutes) 20540Flexible : 3-15 Eerdekens et al. (données regroupées de 3 études de prolongation ouvertes) Flexible : 3-15 Kane et al. Schizophr Res 2007; Marder et al. APA 2006, Davidson et al. APA 2006; Meltzer et al. ICOSR Tzimos et al. ICOSR 2007; Kramer et al. J Clin Psychopharmacol 2007; Eerdekens et al. ICOSR 2007.

55 Jour –7 Jour 1 Jour 14 Hospitalisation obligatoire Sélection SCH-303 : Pali à 6 mg, 9 mg, 12 mg ou placebo Tous : olanzapine à 10 mg (pour la sensibilité de lexamen) Période de traitement de six semaines à double insu Randomisation Jour 43 SCH-304 : Pali à 6 mg, 12 mg ou placebo SCH-305 : Pali à 3 mg, 9 mg, 15 mg ou placebo Les patients admis présentaient un épisode aigu de schizophrénie. Critère dévaluation principal de lefficacité : variation par rapport au début du critère du score total PANSS. Méthodologie des études dhomologation

56 Sommaire sur lefficacité Dans tous les essais dhomologation, la palipéridone à libération prolongée était supérieure au placebo daprès léchelle PANSS (p 0,006) pour toutes les doses testées. –Lintervalle posologique efficace au Canada sera de 3 à 12 mg une fois par jour. La palipéridone LP était supérieure au placebo daprès léchelle (PSP) de performance personnelle et sociale, quelles que soient les doses.

57 Taux dabandons liés aux effets indésirables Études regroupées, n = % de patients Placebo Palipéridone LP n = 355 n = mg n = mg n = mg n = mg 5 % 6 % 2 % 4 % 5 % Meltzer H, et al. Int J Neuropsychopharmacol 2006;9(Suppl 1):S225.

58 Incidence des effets indésirables survenant chez 5 % des patients, n (%) EIPlacebo n = mg n = mg n = mg n = mg n = mg n = 113 Céphalées42 (12)14 (11)29 (12)34 (14)35 (14)20 (18) Akathisie14 (4)5 (4)7 (3)20 (8)23 (10)11 (10) SEP8 (2)6 (5)5 (2)17 (7)18 (7)9 (8) Somnolence12 (3)6 (5)8 (3)17 (7)11 (5)7 (6) Étourdissements14 (4)7 (6)11 (5)11 (4)12 (5)7 (6) Sédation13 (4)1 (1)12 (5)8 (3)15 (6)2 (2) Insomnie51 (14)14 (11)29 (12)35 (14)26 (11)14 (12) Anxiété29 (8)12 (9)16 (7)14 (6)11 (5)9 (8) Agitation28 (8)7 (6)17 (7)13 (5) 3 (3) Troubles psychotiques16 (5)5 (4)6 (3)7 (3)4 (2)4 (4) Nausées19 (5)8 (6)9 (4)10 (4) 2 (2) Vomissements17 (5)2 (2)6 (3)9 (4)12 (5)8 (7) Constipation20 (6)7 (6)8 (3)7 (3) 4 (4) Dyspepsie14 (4)3 (2)6 (3)5 (2)12 (5)6 (5) Meltzer et al. ICOSR % des patients reçoivent 3 – 6 mg* * * US prescription data on file

59 Incidence des effets indésirables cardiaques survenant chez 5 % des patients, n (%) Placebo n = mg n = mg n = mg n = mg n = mg n = 113 Tachycardie 10 (3)3 (2)17 (7)18 (7) 2 (2) Tachycardie sinusale 15 (4)11 (9)9 (4)10 (4)17 (7)8 (7) Allongement de lintervalle Q-Tc 9 (3)4 (3)9 (4)7 (3)12 (5)4 (4) Groupes sous palipéridone LP Meltzer et al. ICOSR Aucune différence pertinente sur le plan clinique entre les proportions de prolongation de lespace Q-Tc des groupes sous palipéridone et celles des groupes sous placebo (1,6 % vs 1,4 %).

60 Effets indésirables possiblement liés à la prolactine Des effets possiblement liées à la prolactine ont été rapportées : –chez 1 ou 2 % des patients ayant pris le placebo et la palipéridone LP à 3-12 mg/jour; –chez 4 % de ceux ayant pris la palipéridone LP à 15 mg/jour. –Ces données proviennent de rapports spontanés deffets indésirables. Meltzer et al. ICOSR 2007.

61 Palipéridone Traitement de la schizophrénie –Indication reconnue –Efficacité démontrée –Sécurité accrue potentiel dinteractions Ajustement non requis en fct de la clairance hépatique Technologie OROS –Confort accru Demande dinscription sur liste RAMQ en cours –Décision à venir en juin 2008


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