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Stress toxique BICH 6423 Mécanisme et régulation de lactivité des macromolécules.

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1 Stress toxique BICH 6423 Mécanisme et régulation de lactivité des macromolécules

2 Stress toxique = stress chimique Accumulation de produits toxiques o Éliminés par des mécanismes particuliers Métallothionénine (Cd, Pb...) P450 (organiques) Monooxygénases (organiques) o Mise en place de systèmes protecteurs ou réparateurs Chaperones (certaines Hsp) Hsp32 Automne 2009BICH Stress toxique

3 Toxicité o Dénaturation de protéines o Interférence dans des métabolismes normaux et des fonctions cellulaires Automne 2009BICH Stress toxique

4 Métallothionénine (MT) o Petites protéines: 4000 à 12, 000 Da ac aminés Riches en cys très conservées (30% Pas/très peu ac. Aminés aromatiques liens thiol libres conditions intracellulaires o Automne 2009BICH Stress toxique

5 MT répartition et classes o Exprimé tous les tissus, particulièrement foie et rein o Diverses classes (2 ?) PM Quantité de cys et his Organismes Automne 2009BICH Stress toxique

6 Roles des MT o Liaison de métaux lourds (liens thiol - cys) Hg, Cd, Zn, Cu, Se, As..... o Roles Protection contre métaux lourds (Cd, Hg, As) Homéostasie métaux lourds (Zn, Cu,...) Capture, transport, régulation [ ] intracell. Role dans le stress oxydatif protection? Conséquence? Indirect? Automne 2009BICH Stress toxique

7 Régulation des MT o Induction Excédents de métaux lourds intracell. o Promoteurs géniques sur les les gènes de MT MRE (metal response element) Inoccupé => pas de transcription Occupé par complexes MT-Zn => besoin en MT Possibilité de métal seul ou combiné à une protéine régulatrice Automne 2009BICH Stress toxique

8 MT et pathologies o Intoxication aux métaux lourds o Liaison dagents thérapeutiques (inhibition de leurs effets o Cancer ? o Autisme ???????? Automne 2009BICH Stress toxique

9 P450 et monooxygénases Cytochrome P450 o Famille hétérogène de protéines Toutes les types organismes Tous les tissus, particulièrement foie o Hémoprotéine Réduite Fe 2+, oxydée Fe 3+ Automne 2009BICH Stress toxique

10 Activité de P450 o Installe un OH sur un atome de certaines molécules hydrophobes o Fonction hydroxyle rend molécule plus facile à conjuger Glucuronate, sulfate.... (= ionisée et hydrophile) Molécule conjugée plus soluble dans organisme => plus facile à excréter Automne 2009BICH Stress toxique

11 P450 et enzyme partenaire o P450 fonctionne en présence dun partenaire o Fournir des e - pour faire tourner le cycle o Ferredoxines, P450-réductase, cyt b 5 Automne 2009BICH Stress toxique

12 Roles et utilités o Facilite la conjuguaison (groupe hydroxyle) à des composés hydrophiles (SO 4, glucuronate) => plus solubles o Elimination de toxiques hydrophobes o Elimination de composés physiologiques (hormones hydrophobes, produits de décomposition de lhème) o Activation de drogues/médicaments Automne 2009BICH Stress toxique

13 Cycle redox de P450 Automne 2009BICH Stress toxique

14 HO réaction catalysée Heme ----(HO)----> Biliverdine + Fe 2+ + CO o Requiert aussi O 2 et NADPH Hème = pro-oxydant à éliminer Biliverdine = antioxydant Transformé en bilirubine (puissant anti-oxydant) o Fe 2+ = agent pro-oxydant Rn de Fenton (si H 2 O 2 ) Doit être éliminé ou stocké (ferritine) o CO Messager local (relié à NO) Automne 2009BICH Stress toxique

15 Automne 2009BICH Stress toxique

16 Hème oxygénase Heme + 3 O NADPH + 3 H + --> Biliverdine + Fe 2+ + CO + 3 H 2 O + 3 NADP + HO travaille de concert avec P450 et une réductase Biliverdine --> bilirubine Automne 2009BICH Stress toxique

17 Automne 2009BICH Stress toxique

18 Hème Oxygénase - Isoenzymes 3 types o HO 1 : inductible (réponse à certains stress) 32 kDa = Hsp32 o HO 2 : constitutive (métabolisme normal de lhème) o HO 3: cerveau (?) ==> gènes différents (pas isoformes) Automne 2009BICH Stress toxique

19 Hème oxygénase 1 - Induction Induite par nombreux stress dans toutes cell. étudiées o Choc thermique o Toxiques organiques ou inorganiques o Autres stress (radiations UV, ) o Sauf hypothermie Automne 2009BICH Stress toxique


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