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BICH 4943 Thèmes choisis APOPTOSE Aspects moléculaires et cellulaires.

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1 BICH 4943 Thèmes choisis APOPTOSE Aspects moléculaires et cellulaires

2 2008 ApoptoseDiapo 1 Généralités

3 2008 ApoptoseDiapo 2 Importance physiologique Développement Formation des membres Neurones du systèmes nerveux Contrôle des populations cellulaires Nombre Types Elimination de cellules trop endommagées Radiations ionisantes Produits toxiques Infection virale

4 2008 ApoptoseDiapo 3 Apoptose vs nécrose ApoptoseNécrose ProcessusControlé"spontané" Relargage des enzymes Détruites ou inactives intactes Dommages + Inflammation Non (vésicules avec membranes) Oui (relargage direct)

5 2008 ApoptoseDiapo 4 Description générale Affaiblissement des membranes Rétrécissement du cytoplasme Bris du cytosquelette Condensation du noyau et fragmentation de l'ADN Dégradation des protéines structurales et autres: caspases (protéases à cys lysant à des résidus asp) Bullage des membranes ("blebbing") Détachement de vésicules (corps apoptotiques) Etape finale: phagocytose des vésicules

6 2008 ApoptoseDiapo 5 Phases cellulaires de l'apoptose

7 2008 ApoptoseDiapo 6 Bullage

8 2008 ApoptoseDiapo 7 Fragmentation de l'ADN Non fragmenté Etalons

9 2008 ApoptoseDiapo 8 Stage final: phagocytose Phagocytose Phosphatidylsérine à la surface externe des membranes des vésicules Pas d'inflammation

10 2008 ApoptoseDiapo 9 Régulation moléculaire: généralités Phénomène très régulé et complexe Effecteurs pro-apoptotiques Effecteurs anti-apoptotiques Caspases: protéases à cys qui agissent en cascade régulatoire et de dégradation Régulation Intrinsèque: signaux internes (voie mitochondriale) Extrinsèque: signaux externes (transduction directe ou voie signalétique) Induite par AIF (sans caspase)

11 2008 ApoptoseDiapo 10 Principe de base Normalement équilibre entre facteurs Anti-apoptotiques (Bcl-2 et Bcl-xL) Homodimères (surface des mitochondries) Membrane mitochondriale stable Pro-apoptotiques (BAD, BAX, BID, BAK) si homodimères => membrane miochondriale externe est instable et se perfore => fuite de protéines de EIM Surplus d'anti => pro ne se dimérisent pas

12 2008 ApoptoseDiapo 11 Induction de l'apoptose Stress Facteurs anti- apoptotiques (Bcl-2, IAPS) Apoptose Voies de régulation de l'apoptose Facteurs pro- apoptotiques (BAD, BAX, caspases) Facteurs trophiques

13 2008 ApoptoseDiapo 12 Voie mitochondriale Cellule normale: Bcl-2 Famille de facteurs pro/anti-apoptique Normalement présente transmembranaire de la membrane mitochondriale externe inhibe apoptose Normalement surplus de facteurs anti-apop => dimères Déficit de facteurs pro-apop => monomères

14 2008 ApoptoseDiapo 13 Voie mitochondriale: déclenchement Dommage interne à la cellule: Bad et Bax Choc thermique Stress oxydatif Etc Migrent à la surface mitochondrie Lient Bcl2: perd son effet protecteur Causent des perforations à la surface de la mitochondrie: protéines de l'EIM -> cytoplasme Cyt C SMAC

15 2008 ApoptoseDiapo 14 Voie mitochondriale: apoptosome Cyt C se lie sur Apaf-1 ("apoptotic protease activating factor-1") Complexes Cyt C- Apaf-1 forment des aggrégats structurés (avec dATP) de 7 unités = apoptosomes activent procaspase 9-> caspase-9

16 2008 ApoptoseDiapo 15

17 2008 ApoptoseDiapo 16 Voie mitochondriale: caspases Apoptosomes procaspase-9 (inactive)=> caspase-9 (active) Caspase-9 hydrolyse et activent caspase-3 et -7 Caspases -3 et 7: protéines "exécutrices" hydrolysent protéines Cascade d'activités protéolytiques (caspases et autres) Dégradation du csq + autres structures cellulaires Nucléolyse (fragmentation ADN)

18 2008 ApoptoseDiapo 17 Voie mitochondriale: SMAC SMACs: "second mitochondria-derived activator of caspases") Normalement mitochondriale (EIM) Diffusent dans cytoplasme par pores (MAC) Lient IAPs ("inhibitor of apoptosis proteins") IAPs => inactives Cesse d'inhiber caspase-9,-7 et -3

19 2008 ApoptoseDiapo 18 Voie signalétique Récepteurs TNFR à la surface des cellules TNFR ("tumour necrosis factor receptor") Lient TNF (cytokine, libérée par macrophages) Signal externe (facteur Récepteurs FAS à la surface des cellules FAS Lient FASL (FAS ligand)

20 2008 ApoptoseDiapo 19 Voie signalétique TNFR

21 2008 ApoptoseDiapo 20 Voie signalétique TNF TNF lie TNFR1 Complexe TNF-TNFR1 active TRADD TRADD active FADD FADD active pro-caspase-8 -> caspase 8 Caspase 8 active les protéassses apoptotiques

22 2008 ApoptoseDiapo 21 Voie signalétique FAS

23 2008 ApoptoseDiapo 22 Voie signalétique FAS FASL lie FAS FAS active FADD FADD active caspase-8 Caspase-8 induit la cascade protéolytique de l'apoptose

24 2008 ApoptoseDiapo 23 Voie sans caspase AIF ("Apoptosis incuding factor") Normalement espace intermembranaire mitochondries Signal de déclenchement d'apoptose AIF libéré dans le cytoplasme -> noyau -> lie ADN Induit la destruction de l'ADN (et mort cellulaire) Surtout neurones

25 2008 ApoptoseDiapo 24 Pathologie et dérèglements physiologiques Cancer Autoimmunité Infections virales (SIDA)

26 2008 ApoptoseDiapo 25 Liens 1/Apoptosis_WEHI.mov


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