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Neuroplasticité et pharmacologie de la dépression Avec la collaboration des Dr R. De Beaurepaire, P. Nuss, P. Vandel, J.A Meynard, F. Thibault, G. Shadili,

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1 Neuroplasticité et pharmacologie de la dépression Avec la collaboration des Dr R. De Beaurepaire, P. Nuss, P. Vandel, J.A Meynard, F. Thibault, G. Shadili, F. Kochman et R. Schwan

2 Czéh et al., 2007 Pharmacologie et dépression – Introduction Les modèles animaux de dépression sont des modèles de stress chronique - Perturbations des conditions de vie - Stress de relation dominant/dominé (Tupaya) Au niveau cellulaire et topographique : - Mécanisme physiopathologique de la dépression - Identification des cibles pharmacologiques antidépressives

3 Czéh et al., 2007 Neuroplasticité : effets neurotoxiques des stress chroniques B Czéh, PJ Lucassen - European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 2007 Modifications aboutissant à une réduction du volume de lhippocampe

4 Atrophie et mort neuronale Inhibition de la neurogenèse hippocampique Support trophique Capacité énergétique BDNF Ca 2+ Oxygène radicaux libres Glutamate GR Stress, dépression Transporteurs du glucose Facteurs trophiques Support énergétique Cellules gliales CRF, Cortisol AMPA De Duman, McEwen & Sapolsky Mécanismes impliqués

5 Le lithium rétablit le volume de la substance grise Volume Initial Lithium Volume de substance grise (normalisé) Moore GJ et al. Lancet Oct 7;356(9237): Volume de substance grise en cm 3 * 1,10 1,08 1,06 1,04 1,02 1,00 0,98

6 Le lithium prévient latrophie dendritique induite par le stress Lithium sans stress Pas de stress Stress Stress et lithium Wood GE et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101(11): TémoinLithium Stress Stress + lithium TémoinLithium Stress Stress + lithium

7 Effets neurotrophiques du valproate Pousse dendritique Survie cellulaire Yuan PX et al. J Biol Chem Aug 24;276(34):

8 Modification de la neuroplasticité en réponse au traitement antidépresseur BDNF/trkB cAMP PDE Inhibiteur PKA Ca 2+ -dépendant ou MAP cascade kinase Neuroplasticité : -Synaptogenèse, -Dentrogenèse, -Neurogenèse noyaux CREB Gs Adénylyl Cyclase bAR 5-HT 4,7 Inhibition de la recapture de la dégradation de la Na ou de 5-HT Gi/o AR 5-HT 1A

9 BDNF ? Glutamate ? Stress et glucocorticoïdes ? Autres voies ? Neuroplasticité : des voies dabord différentes ?

10 Le BDNF produit un effet antidépresseur dans le modèle Learned Helplessness *P<.0,05 vs témoin. Nombre déchecs * * * Sal 0,05 0,25 1,00 0,25 0,25 BDNF (µg) NT-3 NGF (µg) Veh IESIES+IMI Veh BDNF Daprès R. DUMAN. CINP 2008

11 VehSTLDSPTCPFLXECSMORCOCHAL BDNF RNAm (% of Veh) COC = cocaine; DSP = désipramine; ECS = choc électroconvulsif; FLX = fluoxétine; HAL = halopéridol; MOR = morphine; STL = sertraline; TCP = tranylcypromine; Veh = vehicule. * * * * * Le traitement antidépresseur et le BDNF dans lhippocampe en administration chronique, mais non en aigu Traitement Antidépresseur et BDNF Daprès R. DUMAN. CINP 2008

12 Sahay A, Hen R. Adult hippocampal neurogenesis in depression. Nat Neurosci Sep;10(9): Action des antidépresseurs et neurogenèse Antidépresseurs ? Mécanismes « neurogenèse-dépendants » Influent sur les fonctions du gyrus denté : Encodage Excitabilité du gyrus denté Mécanismes « neurogenèse indépendants » Hippocampe Cortex préfrontal Amygdale Noyaux accumbens Axe HHS AntidépresseursEffets sur le comportement

13 antidepressant or sham BrdU marqué Cells/DG Le traitement antidépresseur augmente la neurogenèse dans lhippocampe adulte *P<0,05 vs témoin. DG =gyrus denté. REB = reboxétine. 14 jours 2 hr24 hr BrdU analyse Antidépresseur ou placebo TémoinECSTCPFLUREB * * * * Daprès Duman

14 (A) Placebo (B) IMAO (C) ECT (D) IRS Malberg JE et al. J Neurosci Dec 15;20(24): Effets des antidépresseurs sur la neuroplasticité ? Tous les antidépresseurs induisent une neurogenèse via la stimulation de la sécrétion du BDNF Tous les antidépresseurs induisent une neurogenèse via la stimulation de la sécrétion du BDNF

15 Transmission glutamatergique dans la dépression Affinité des récepteurs NMDA réduite dans le cortex frontal de victimes de suicide Affinité des récepteurs NMDA réduite dans le cortex frontal de victimes de suicide Réduction GLU-GLN dans le CSF et le cortex cingulaireRéduction GLU-GLN dans le CSF et le cortex cingulaire Réduction de la synthèse de GLN, fonction de la cellule gliale Ladministration chronique dantidépresseurs diminue la sensibilité du récepteur NMDALadministration chronique dantidépresseurs diminue la sensibilité du récepteur NMDA TCA, ISRS, IRSNa, ECT répétés Les antagonistes glutamatergiques ont des effets antidépresseursLes antagonistes glutamatergiques ont des effets antidépresseurs Eg, lamotrigine, riluzole, kétamine, scopolamine Nowak G, et al. Brain Res 1995; Drevets et al. In: Neurobiological Foundation of Mental Illness; Oxford Press, Sibson et al PNAS, 95: Paul IA, et al. J Pharmacol Exp Ther 1994; 269(1) Sporn & Sachs, J Clin Psychopharmacol 1997; 17(3) ; Furey & Drevets, Arch Gen Psych, In press - Senacora et al 2005

16 15 Augmentation de la neurogenèse par blocage (MK-801) des récepteurs NMDA Okuyama et al. (2004) J of NeuroChem, 88:

17 Segal et al. (2000) TINS 23:53-57 Effets opposés dune exposition brève/longue au glutamate sur les épines dendritiques de neurones hippocampiques en culture Exposition brève : + Exposition longue : - Segal et al. (2000) TINS 23:53-57

18 Le glutamate, une voie vers une meilleure prise en charge de la dépression ? Action plus rapide ? Protection à long terme ? Prévention des récidives ?

19 Reznikov et al., 2007 Effets différentiels du stress, de la fluoxétine et de la tianeptine sur la libération de glutamate dans lamygdale chez le rat

20 McEwen BS et al. Eur Psychiatry Jul;17 Suppl 3: glutamate neurone glutamate astrocyte neuronal death EAAC1 AMPA receptor AMPA NMDA Récepteur métabotropique [CA 2+ ] ROS LTP GLT1 and GLAST Le système glutamatergique, un rôle clé dans la neuroplasticité La tianeptine et les thymorégulateurs protègent des effets neurotoxiques du glutamate


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