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Berton Caroline Magistère de biotechnologies 1ère année Etude des voies de signalisation intracellulaires dun facteur neurotrophique non protéique (tCFA15)

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Présentation au sujet: "Berton Caroline Magistère de biotechnologies 1ère année Etude des voies de signalisation intracellulaires dun facteur neurotrophique non protéique (tCFA15)"— Transcription de la présentation:

1 Berton Caroline Magistère de biotechnologies 1ère année Etude des voies de signalisation intracellulaires dun facteur neurotrophique non protéique (tCFA15) : interactions fonctionnelles avec les signaux inhibiteurs de la myéline Dominique Bagnard Maître de conférence à luniversité Louis Pasteur Laboratoire de neurobiologie du développement et de la régénération (LNDR) 5 rue Blaise Pascal, Strasbourg

2 Etapes du rétablissement structural et fonctionnel dun axone lésé 1 1 : Survie neuronale 2 2 : Reprise de la croissance axonale 3 3 : Traversée de la lésion 4 4 : Elongation jusquaux cibles 5 5 : Réinervation topographique des cibles/ Rétablissement des propriétés fonctionnelles

3 Facteurs environnementaux sopposant à la régénération NOGO, MAG Semaphorines Tenascine-R Facteurs inhibiteurs de croissance Inhibition de la régénération axonale Cicatrice gliale Oligodendrocytes intacts et lésés Lésion du SNC Signaux de guidage Myéline Axone

4 Laboratoire de neurobiologie du développement et de la régénération Laboratoire de chimie organique des substances naturelles Recherche de facteurs non protéiques favorisant la régénération axonale

5 Le tCFA 15 -Extrait de Hygrophila erecta (CH2)14 – CH2OH CH3 O -Augmente de 80% la longueur axonale par rapport à une situation contrôle -Rétabli une situation contrôle en présence du signal inhibiteur Séma 3A -Effet moindre ou annulé si n 15 -Mécanisme daction inconnu mais réversion de son effet par la génistéine (inhibiteur général des récepteurs à activité tyrosine kinase), PD 98059 (inhibiteur de ERK 1/2 MAPK) et SB 202190 (inhibiteur de p38 MAPK)

6 Le tCFA 15 peut-il contrer leffet inhibiteur dautres protéines que Séma 3A? Quelles sont les voies de signalisation intracellulaires empruntées par le tCFA 15 ?

7 Le tCFA15 peut-il contrer leffet inhibiteur dautres protéines que Séma 3A?

8 a- contrôle b- contrôle + tCFA-15. 10 -7 M c- protéines de myéline 2µg/ml d- protéines de myéline 2µg/ml + tCFA-15. 10 -7 M 2 0 Pourcentage de neurones développant des axones (%) 100 80 60 40 20 0 contrôletCFA (10 -7 M) Le tCFA 15 annule leffet inhibiteur de croissance des protéines de myéline

9 Quelles sont les voies de signalisation intracellulaires empruntées par le tCFA15 ?

10 Leffet promoteur de croissance du tCFA 15 nécessite une activité tyrosine kinase Genistéine Inhibiteur général des tyrosines kinases 0 20 40 60 80 100 120 Longueur axonale (% / cont) 0µM 5µM10µM20µM 0,1µM Concentrations de linhibiteur a-Contrôle b-tCFA-15 10 -7 M c-Genistéine 20µM + tCFA-15 10 -7 M

11 Implication potentielle de la voie des MAP Kinases PD 98059 SB 202190

12 PD 98059 Inhibiteur de ERK1/2 MAP kinase 0 20 40 60 80 100 120 Longueur axonale (% / cont) 0µM10nM50nM0,1µM5µM10µM Leffet promoteur de croissance du tCFA 15 nécessite le module ERK1/2 MAP kinase b-tCFA-15 10 -7 M c-PD98059 10µM + tCFA-15 10 -7 M a-Contrôle Concentrations de linhibiteur

13 SB 202190 Inhibiteur de p38 MAP kinase 0 20 40 60 80 100 120 Longueur axonale (% / cont) 0µM0,1µM5µM10µM20µM50µM Leffet promoteur de croissance du tCFA 15 nécessite le module p38 MAP kinase b-tCFA-15 10 -7 M c-SB202190 50µM + tCFA-15 10 -7 M a-Contrôle Concentrations de linhibiteur

14 Voies de transduction des signaux de guidage

15 ODQ inhibiteur des guanylates cyclases (inhibition du GMPc) 0 20 40 60 80 100 120 0µM0,1µM1µM10µM Concentrations de linhibiteur Leffet promoteur de croissance du tCFA 15 nécessite la voie du GMPc Longueur axonale (% / cont) b-tCFA-15 10 -7 M c-ODQ 1µM + tCFA-15 10 -7 M a-Contrôle

16 Le tCFA 15 annule leffet inhibiteur des protéines de myéline considéré comme un des principaux obstacles à la régénération in vivo (franchissement de la barrière chimique) Le tCFA 15 nemprunte pas une voie de transduction particulière, les voies des Tyrosines Kinases, des MAP Kinases et du GMPc sont entre autres impliquées

17 Perspectives -Recherche dautres voies de transduction impliquées (AMPc, PKc,…) -Détermination de la capacité de croissance des neurones dans la cicatrice gliale -Effets du tCFA 15 à long terme -Recherche dun effet promoteur de croissance du tCFA 15 dans dautres populations neuronales (hippocampe, cervelet, …)

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