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Cours 4 REPRESENTATION CENTRALE DE LA DOULEUR. Les circuits nerveux impliqués dans la détection de la douleur, au même titre que dautres systèmes sensoriels,

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1 Cours 4 REPRESENTATION CENTRALE DE LA DOULEUR

2 Les circuits nerveux impliqués dans la détection de la douleur, au même titre que dautres systèmes sensoriels, peuvent être modulés par des drogues, de lacupuncture ou une opération chirurgicale. Dautres éléments, tels que la mise au monde dun enfant, la peur du dentiste, le stress, lhypnose et bien dautres formes de stimulations, peuvent également intervenir. Cette incroyable plasticité de la douleur suggère que les mécanismes nerveux doivent exister pour moduler la transmission du message nerveux ou pour modifier la réaction émotionnelle INTRODUCTION

3 La nature hautement subjective et individuelle de la douleur fait quil est extrêmement difficile de la définir et de la traiter dun point de vue clinique. Il nexiste pas de stimuli de douleur qui invariablement entraînent la perception algique chez tout le monde. Par exemple, bon nombre de soldats blessés ne ressentent pas de douleur jusquà ce quils ressortent des batailles dans lesquelles ils se trouvaient engagés. De façon similaire, les athletes ne perçoivent souvent leurs blessures que lorsque leffort est terminé.

4 Deux formes de douleur sont généralement décrites : la douleur aiguë et la douleur chronique. Cette douleur chronique peut être partagée en deux composantes nociceptive et neuropathique. Les douleurs nociceptives résultent de lactivation directe des nocicepteurs cutanés consécutivement à une blessure ou une inflammation Les douleurs neuropathiques proviennent de lésions au niveau des nerfs tant périphériques que centraux et entraînent souvent une sensation de brûlure.

5 I –1 Les récepteurs à la douleur peuvent être activés par des stimuli mécaniques, thermiques ou chimiques Des stimulations nocives sur la peau ou des tissus sous- cutanés, comme les muscles ou les articulations, activent plusieurs catégories de terminaisons nociceptives, les terminaisons nerveuses libres. Comme tous les neurones participant à la sensibilité somatique, les corps cellulaires de ces neurones afférents primaires sont situés au niveau des ganglions des racines dorsales. I - LA DOULEUR EST TRANSMISE PAR DES VOIES NERVEUSES SPECIFIQUES

6 Trois catégories de nocicepteurs, thermique, mécanique et polymodaux sont en général répertoriées: - Les nocicepteurs thermiques sont activés par des températures extrêmes (>45°C ou <5°C). Linformation est conduite à petite vitesse (5-30 m/s) par des fibres de petits diamètres, finement myélinisés, les fibres A. - Les nocicepteurs mécaniques sont activés par dintenses pressions appliquées sur la peau. Linformation est elle aussi conduite par des fibres A. - Les nocicepteurs polymodaux sont activés par des stimuli de haute intensité, quils soient mécaniques, thermiques ou chimiques. Ces nocicepteurs sont constitués de fibres C de plus petits diamètres et non myélinisés, qui conduisent linformation à moins de 1 m/s.

7 Ces trois classes de nocicepteurs sont largement distribuées dans ces tissus profonds et superficiels et travaillent généralement ensemble. Par exemple, lorsque lon se tape lextrémité dun doigt avec un marteau, une première douleur aiguë est tout dabord observée suivie pendant plus longtemps par une seconde douleur assimilable à une brûlure. La première de ces douleurs est véhiculée par des fibres A qui proviennent des nocicepteurs thermiques et mécaniques. Celle plus lente est véhiculée par les fibres C qui sont activées par les récepteurs polymodaux.

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9 Contrairement aux récepteurs neurosensoriels spécialisés pour le toucher et les pressions, la plupart des récepteurs nociceptifs sont des terminaisons nerveuses libres. Le mécanisme par lequel la stimulation nocive entraîne la dépolarisation de ces terminaisons libres et générée les potentiels daction est mal connu à ce jour. Il est vraisemblable que la membrane de la cellule contient des protéines qui convertissent lénergie thermique, mécanique ou chimique du stimulus en un potentiel électrique dépolarisant.

10 Outre le niveau dactivité des fibres A et C, beaucoup de facteurs permettent de déterminer lemplacement, lintensité et la nature de la douleur. Alors que la perception du toucher est uniforme lorsque les récepteurs appropriés sont stimulés, lactivation dun même nocicepteur peut conduire à plusieurs descriptions de sensations. Il est possible dillustrer cela par une simple expérimentation consistant à bloquer la circulation sanguine (anoxie) Il en résulte rapidement un blocage en premier lieu des fibres de gros diamètres A et A. Les fibres C sont toujours capables de transporter linformation sensorielle et donc de répondre aux stimulations nocives. Tout cela provient du fait que les grosses fibres possèdent une beaucoup plus grosse demande énergétique.

11 En supplément, il ny a plus de sensations liées au toucher ou à la somesthésie puisque les grosses fibres A sont bloquées. Cependant la sensation de douleur devient anormale. Par exemple, une piqûre dépingle, un pincement ou le contact de la glace sont indistinctement perçus. Ces différents stimuli sont tous perçus désormais comme des brûlures. Ce type dexpérimentation démontre le rôle joué par les fibres de gros diamètres comme les A dans la perception normale du stimulus bien quils ny répondent pas directement. De plus, lactivité de ces fibres de gros diamètres permet une atténuation de la douleur. Cest ce qui explique pourquoi lagitation de la main consécutivement à une brûlure permet de diminuer la douleur.

12 I –2 Les afférences algiques se terminent sur la corne dorsale de la moelle épinière Les fibres afférentes nociceptives se terminent principalement au niveau des cornes dorsales de la moelle épinière. Celles-ci peuvent se décomposer en six couches distinctes sur la base des caractéristiques cytologiques des neurones présents I - LA DOULEUR EST TRANSMISE PAR DES VOIES NERVEUSES SPECIFIQUES

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14 I –2 Les fibres afférentes nociceptives utilisent le glutamate et les neuropeptides comme neurotransmetteurs Larrivée du glutamate en provenance des terminaisons sensorielles détermine des potentiels synaptiques dans les plus brefs délais en activant des récepteurs particuliers. Ces fibres afférentes primaires conduisent également à des potentiels plus lents (fibres C) dans les neurones de la corne dorsale par la libération de transmetteurs peptidiques (substance P). I - LA DOULEUR EST TRANSMISE PAR DES VOIES NERVEUSES SPECIFIQUES

15 Le glutamate et les neuro-peptides sont libérés ensemble mais possèdent des actions physiologiques distinctes sur les neurones post-synaptiques. Les neuropeptides (substance P) apparaissent accroître et prolonger les actions du glutamate. Si les actions du glutamate semblent se confiner aux neurones post-synaptiques, de par la réabsorption immédiate des acides aminés, les neuropeptides relâchés, à linverse, peuvent diffuser sur des distances considérables du fait de labsence de mécanisme de réabsorption spécifique. De ce fait, la libération de neuropeptides à partir dune seule fibre afférente va pouvoir influencer un grand nombre de neurones post-synaptiques des cornes dorsales.

16 Cette caractéristique, associée au fait que la concentration de peptides est sensiblement plus élevée lors de douleurs chroniques, suggère que ces actions peptidiques puissent contribuer à la fois à lexcitabilité des neurones de la corne dorsale et à lincapacité à localiser précisément les sources de douleur.

17 II –1 Des changements dans la sensibilité des nocicepteurs est à la base dune hyperalgésie primaire Hyperalgie (sensibilisation): se définit comme laccentuation de la sensibilité et de la réactivité à la stimulation de la zone qui entoure les tissus endommagés à lorigine du stimulus douloureux. Les nocicepteurs proches, qui étaient jusqualors incapables de répondre aux stimuli mécaniques, deviennent à présent réceptifs. II - LHYPERALGESIE POSSEDE DES ORIGINES CENTRALES ET PERIPHERIQUES La libération de bradykinine, dhistamine, de prostaglandines et dautres agents, à lendroit de la plaie, accentue la réactivité des terminaisons nociceptives.

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20 La réponse aux ions K+ est particulièrement intéressante parce que la plupart des dommages tissulaires ont pour effet daugmenter la concentration extracellulaire en K+. Il existe par ailleurs une bonne corrélation entre lintensité de la douleur et cette concentration. Chacun a son origine dans une population de cellules différente, mais tous agissent de façon à diminuer le seuil dexcitabilité des nocicepteurs. Certaines aussi sont capables dactiver directement le nocicepteur. Ainsi, lhistamine libérée de cellules endommagées active les nocicepteurs polymodaux.

21 II –2 Des changements dans la sensibilité des nocicepteurs est à la base dune hyperalgésie centrale II - LHYPERALGESIE POSSEDE DES ORIGINES CENTRALES ET PERIPHERIQUES Dans des conditions de blessure sévère et persistante, les fibres C se dépolarisent de façon répétée et la réponse des neurones de la corne dorsale augmente progressivement. Ce phénomène apparaît dépendant de la libération de glutamate des fibres C et par conséquent louverture de canaux ioniques spécifiques post-synaptique en agissant sur des récepteurs spécifiques. En bloquant ces récepteurs, on arrive à diminuer la réponse accrue des neurones de la corne dorsale. Des stimulations nocives peuvent également conduire à des changements à long-terme au niveau des neurones de la corne dorsale.

22 Les récepteurs du glutamate sont par ailleurs capables de produire une hyperexcitabilité des neurones de la corne dorsale suite à une lésion des tissus. Ce phénomène est appelé sensibilité centrale par opposition à la sensibilité périphérique qui survient au niveau des terminaisons périphériques des neurones sensoriels. Ces effets à long-terme dans lexcitabilité des neurones de la corne dorsale constituent une sorte de mémoire pour les messages afférents des fibres C. Il semble que les propriétés physiologiques de ces neurones puissent être modifiées.

23 Des modifications des propriétés biochimiques et de lexcitabilité des neurones de la corne dorsale peuvent conduire à des douleurs spontanées et peuvent diminuer le seuil de production de la douleur. Ceci peut être mis en évidence par ce que lon appelle les douleurs des membres fantômes et qui apparaissent provenir dune partie de segment amputé

24 III –1 Deux populations de neurones transmettent linformation de douleur dans la moelle épinière Les neurones de second ordre sont soit des cellules- relais, dont les axones se projettent au tronc cérébral ou au thalamus, soit des interneurones qui assurent un transfert de linformation vers dautres interneurones ou cellules-relais. Ces neurones de second ordre reçoivent les messages des fibres A et C des interneurones dans la substance gélatineuse. III - LINFORMATION NOCICEPTIVE EST TRANSMISE DE LA MOELLE EPINIERE AU THALAMUS ET AU CORTEX CEREBRAL PAR PLUSIEURS FAISCEAUX

25 Les cellules-relais pour la douleur sont situées dans deux régions des cornes dorsales et leurs axones remontent dans la partie antéro-latérale de la substance blanche. Les axones des cellules-relais de la couche I se projettent directement au thalamus. A linverse, au sein des cellules-relais situées dans des couches plus profondes, peu se projettent directement sur le thalamus.

26 Des analyses électrophysiologiques des cellules de la corne dorsale dont les axones remontent dans les colonnes antéro-latérales suggèrent que cohabitent deux populations de neurones nociceptifs (fig 24-2) : - des neurones de la couche I qui sont activés sélectivement par les afférences de douleur - des neurones de la couche V qui reçoivent aussi bien des informations de mécanorécepteurs, de thermorécepteurs que de récepteurs à la douleur.

27 Le premier groupe des neurones de la couche I sont excités vigoureusement aussi bien par des stimuli nocifs thermaux que mécaniques. En revanche, ces neurones ne répondent pas au toucher ou aux mouvements des poils. Ils envoient leurs axones sur la portion antéro-latérale de la moelle cervicale controlatérale et de là vers le thalamus. Ils forment la composante néo-spino-thalamique du SAL et sont responsables de la localisation précise des douleurs vives.

28 Le second groupe de neurones de la couche V répondent à lactivité des trois principales catégories de nerfs cutanés (A, A et C). Ils répondent aussi bien à des stimuli nocifs que non nocifs. Ils constituent la composante paléo-spino-thalamique ou spinoréticulaire du SAL, par lequel diffuse des douleurs chroniques.

29 III –2 Les projections spinales de douleur sur le tronc cérébral sont dispersées III - LINFORMATION NOCICEPTIVE EST TRANSMISE DE LA MOELLE EPINIERE AU THALAMUS ET AU CORTEX CEREBRAL PAR PLUSIEURS FAISCEAUX Une petite partie seulement des fibres du SAL vont jusquau thalamus. La plupart font synapse à un niveau plus bas, en particulier sur la formation réticulée du tronc cérébral. Un nombre important pénètrent également dans la matière grise située autour de laqueduc de Sylvius. Cette région possède de fortes connections avec le diencéphale et par le biais de lhypothalamus avec le système limbique. Elle pourrait jouer un rôle déterminant dans la modulation de la douleur par des états émotionnels.

30 III –3 Les relais thalamiques préservent la dualité des projections ascendantes algiques III - LINFORMATION NOCICEPTIVE EST TRANSMISE DE LA MOELLE EPINIERE AU THALAMUS ET AU CORTEX CEREBRAL PAR PLUSIEURS FAISCEAUX Les quelques fibres spino-thalamiques du SAL qui se terminent sur le thalamus se projettent différemment selon quil sagit de neurones néo ou paléo-spino-thalamiques. Les premiers se terminent au niveau de trois noyaux postérieurs alors que les seconds se terminent sur des noyaux intra-laminaires non spécifiques. Les faisceaux innervant le tronc et les extrémités se terminent sur la partie latérale des noyaux ventro-postérieurs et sont rejoints par les fibres issues du noyau trigéminal. Ces neurones se projettent de façon somatotopique sur les aires corticales S-I et S-II.

31 Les fibres paléo-spino-thalamiques se terminent sur les noyaux intralaminaires. Ces projections assurent la perception de douleurs « lentes » comme les brûlures. Des tentatives dintervention chirurgicales au niveau du thalamus pour amoindrir la sensation de douleur chez des patients souffrant de cancer par exemple ont été pratiquées. Une destruction des noyaux ventro-postérieurs conduit à une perte de la sensibilité cutanée et de la douleur « vive » (piqûres) mais demeure sans effet sur les douleurs chroniques. A linverse, des lésions des noyaux intra-laminaires procurent une diminution de la douleur chronique mais pas de la sensibilité tactile. Ceci montre que la dualité observée au niveau des voies de conduction est préservée au niveau thalamique.

32 III –4 Le cortex cérébral participe à la perception de la douleur III - LINFORMATION NOCICEPTIVE EST TRANSMISE DE LA MOELLE EPINIERE AU THALAMUS ET AU CORTEX CEREBRAL PAR PLUSIEURS FAISCEAUX Longtemps, la plupart des recherches sur les mécanismes centraux de la douleur ont porté sur le seul thalamus. Des neurones dans plusieurs régions du cortex cérébral répondent de façon sélective à des informations nociceptives. Des neurones dotés de petits champs récepteurs sont situés dans le cortex somato-sensoriel. Il ne participent donc pas à la sensation de douleur diffuse.

33 Des techniques dimagerie montrent que les cortex cingulaire (qui entoure la surface dorsale du corps calleux) et insulaire participent à cette perception. Le cortex cingulaire fait partie du système limbique et est a priori impliqué dans le traitement de la composante émotionnelle de la douleur. Des lésions au niveau du cortex insulaire conduisent à une pathologie dans laquelle les patients perçoivent les stimuli nocifs comme douloureux, sont capables de distinguer les douleurs aiguës des lentes mais sont incapables de produire les réponses émotionnelles correspondantes Le cortex insulaire intégrerait donc les composantes sensorielles, affectives et cognitives qui sont toutes impliquées normalement dans les réponses algiques.

34 Melzack et Wall (1965) se sont intéressés aux mécanismes qui par le biais de stimuli cutanés ou détats émotionnels modifient lintensité de la sensation de douleur. Un site potentiel dinteraction sont les interneurones de la substance gélatineuse de la ME (couches II et III). IV - LA DOULEUR PEUT ETRE MODULEE PAR DES STIMULI SENSORIELS ET EMOTIONNELS Ils a été suggéré que des afférences collatérales provenant des grosses fibres myélinisées A, A et C avaient des effets antagonistes sur ces cellules.

35 Ces interneurones, à leur tour, pourraient réguler la décharge de cellules plus profondes de la corne dorsale (couche V) qui donnent naissance au faisceau paléo- spino-thalamique. Un mécanisme de décodage plus haut situé surveillerait lactivité spino-thalamique et le seuil au dessus duquel la douleur est perçue. Le cerveau exercerait un contrôle sur ce système puisque des facteurs cognitifs sont connus pour influer jusquaux réponses réflexes médullaires de retrait. Par exemple, on pourra lâcher facilement une tasse de café brûlante. Mais si la tasse est en porcelaine de Chine, on préférera peut être prendre le temps de la poser sur une table proche quitte à se brûler.

36 On a longtemps pensé que les systèmes sensoriels étaient reliés complétement à la transmission des signaux afférents et que les voies ascendantes transportaient cette information avec un minimum de modifications jusquau cortex. Ce nest que lorsque ces messages arrivaient au cortex quils devenaient accessibles pour des processus perceptifs et psychologiques. V - LE MECANISME DE LANALGESIE On sait maintenant que la douleur, comme toute autre information sensorielle, peut être modulée dès son origine au niveau des différentes synapses situées sur son trajet.

37 V –1 Une stimulation électrique directement sur le cerveau provoque lanalgésie V - LE MECANISME DE LANALGESIE Il a été montré chez lanimal quune stimulation de la matière grise qui entoure le troisième ventricule, laqueduc de Sylvius et le quatrième ventricule conduisait à une analgésie Ce type danalgésie se caractérise par un champ récepteur restreint. Les sujets répondent normalement aux stimuli nociceptifs des parties du corps non concernées. Ils continuent de percevoir des stimuli autres que nociceptifs en provenance du territoire pour lequel lanalgésie intervient. La stimulation inhiberait activement les entrées afférentes des cornes dorsales et des noyaux du nerf trigéminal (V).

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39 V –2 Lanalgésie produite par stimulation est liée à lanalgésie opiacée V - LE MECANISME DE LANALGESIE Les sites et les mécanismes de lanalgésie par morphine sont assez semblables à celle produite par stimulation. Linhibition est localisée spécifiquement sur une couche et agit sur les interneurones tout comme une stimulation péri-aqueducale. Des micro-injections de morphine directement sur ces sites, en particulier la matière grise péri-aqueducale, se traduit par une profonde analgésie.

40 V –3 Le stress peut conduire également à lanalgésie V - LE MECANISME DE LANALGESIE La réponse naturelle face à une situation durgence inclut une moindre sensitivité à la douleur. Du point de vue des mécanismes nerveux et hormonaux, on peut sapercevoir que le stress a pour effet daugmenter le taux dendorphines plasmatiques. Il existe néanmoins de fortes présomptions pour quun stress induise une analgésie. Des soldats blessés lors de batailles ou des sportifs dans une compétition rapportent ne pas avoir ressenti de douleur.


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