© 2009 Santor Edition The Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD) American Diabetes Association (ADA)

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1 © 2009 Santor Edition The Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD) American Diabetes Association (ADA) 69 ème congrès Nouvelle-Orléans, 5-9 juin 2009

2 © 2009 Santor Edition Contexte de létude RECORD Chez les patients traités par un thiazolidinedione : Un excès de risque dinsuffisance cardiaque est clairement établi (Lago). Deux méta-analyses récentes (Nissen, Singh) ont suggéré une augmentation du risque dinfarctus du myocarde sous rosiglitazone, sans permettre de trancher sur ce risque ni sur celui de mortalité dorigine cardiovasculaire. Une analyse intermédiaire de létude RECORD, évaluant la rosiglitazone (1/4 de leffectif final), navait permis de confirmer que le risque dinsuffisance cardiaque (Home). RM Lago et coll. Lancet 2007;370:1129-36 SE Nissen et coll. N Engl J Med 2007;356:2457-72 S Singh et coll. JAMA 2007;298:1189-95 PD Home et coll. N Engl J Med 2007;357:28-38

3 © 2009 Santor Edition Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORDS) Etude randomisée ouverte chez des diabétiques de type 2 dont la glycémie est mal contrôlée (HbA1c 7,1 -9,0%) sous metformine ou sulphonylurée en monothérapie. Adjudication des événements cliniques par un Comité dEvénements Cliniques. Critère principal dévaluation : délai de survenue dun premier événement cardiovasculaire ou dun décès de cause cardiovasculaire incluant linsuffisance cardiaque. Etude de non-infériorité (rosiglitazone + metformine ou sulfamides vs metformine + sulfamides). Attention particulière sur certains critères pertinants (insuffisance cardiaque, IDM, équilibre glycémique, fractures etc.) M Komajda et coll. Cardiovasc Diabetol 2008; 7:10 M Komajda et coll. Late Breaking Clinical Trials, ADA 2009

4 © 2009 Santor Edition Critère principal (1) (délai de survenue dun premier événement cardiovasculaire ou dun décès de cause cardiovasculaire) En faveur de rosiglitazone En faveur du contrôle Borne de non-infériorité Rapport de risque (IC à 95%) Critère principal dévaluation N, événements / patients Rosiglitazone 321 / 2220 Contrôle 323 / 2227 M Komajda et coll. ADA 2009 Rapport de risque (0,85 – 1,16) Condition de non-infériorité Satisfaite : lintervalle de confiance exclut 1,20 M Komajda et coll. Cardiovasc Diabetol 2008; 7:10 M Komajda et coll. Late Breaking Clinical Trials, ADA 2009

5 © 2009 Santor Edition Critère principal (2) (délai de survenue dun premier événement cardiovasculaire ou dun décès de cause cardiovasculaire) M Komajda et coll. ADA 2009 Rosiglitazone 321 événements Meteformine 321 événements Incidence cumulée (%, ES) Rapport de risque 0,99 (0,85 – 1,16 ; p = 0,93) Taux dévénements : 2,8% par an Patients à risque: Rosiglitazone Metformine / sulf Temps (années)

6 © 2009 Santor Edition Critères secondaires Rosiglitazone Control rapport de risque p (n=2220) (n=2227) (IC à 95%) Décès toute cause 136 157 0.86 (0.68–1.08) 0,19 cardiovasculaire 60 71 0.84 (0.59–1.18) 0,32 Infarctus du myocarde (IDM)* 64 56 1.14 (0.80–1.63) 0,47 Accident vasculaire cérébral* 46 630.72 (0.49–1.06)0,10 CV death, MI or stroke 154 165 0.93 (0.74–1.15) 0,50 Insuffisance cardiaque* 61 29 2.10 (1.35–3.27) 0,001 * Fatal ou non-fatal M Komajda et coll. ADA 2009

7 © 2009 Santor Edition HbA1c (%) : évolution au cours de létude Traitement initial = sulfonylurée Traitement initial = metformine Temps (années) Sulfonylurée (n=1084) Metformine (n=1096) Rosiglitazone (n=1106) Rosiglitazone (n=1083) Temps (années) M Komajda et coll. ADA 2009

8 © 2009 Santor Edition Poids : évolution au cours de létude (après ajustements) Sulfonylurée (n=1084) Metformine (n=1095) Rosiglitazone (n=1106) Rosiglitazone (n=1083) Temps (années) Poids (kg) M Komajda et coll. ADA 2009 Traitement initial = sulfonylurée Traitement initial = metformine Temps (années)

9 © 2009 Santor Edition Effets secondaires autres que cardiovasculaires (1) Cancers Infections Troubles gastro-intestinaux Hyperglycémies 139 (6.3%)157 (7.0%)0.32 126 (5.7%)148 (6.6%)0.20 133 (6.0%)119 (5.3%)0.3 9 27 (1.2%) 55 (2.5%)0.0027 Rosiglitazone (n=2220) Control (n=2227) p-value Hypoglycémies 15 (0.7%) 6 (0.3%)0.076 n (%) H Beck-Nielsen et coll. ADA 2009

10 © 2009 Santor Edition Effets secondaires autres que cardiovasculaires (2) (fractures en fonction du sexe) FemmesHommes Rosiglitazone n=1078 Controle n=1075 Risk ratio Rosiglitazone n=1142 Controle n=1152 Risk ratio Tous124 (154)68 (78)1.8261 (71)50 (54)1.23 Membre supérieur 63 (78)36 (39)1.7523 (24)19 (19)1.22 Membre inférieur distal 47 (49)16 (17)2.9323 (24)11 (11)2.11 H Beck-Nielsen et coll. ADA 2009

11 © 2009 Santor Edition Résumé (1) Le critère principal dévaluation (non infériorité de la rosiglitazone pour réduire le risque dhospitalisation pour raisons cardiovasculaires ou de décès dorigine cardiovasculaire a été satisfait). Les analyses de sensibilité (analyse per-protocol, seuls événements athérosclérotiques, différentes strates) sont en cohérence avec le résultat du critère principal dévaluation. Critères secondaires : Augmentation statistiquement significative de linsuffisance cardiaque sous rosiglitazone, Résultats non conclusifs sur le risque dinfarctus myocardique, Pas dexcès de décès toutes causes, de cause cardiovasculaire, ni du risque dAVC. H Beck-Nielsen et coll. ADA 2009

12 © 2009 Santor Edition Que ce soit en association à la metformine ou à un sulfamide, léquilibre glycémique a été meilleur au delà de la première année avec la rosiglitazone par rapport à lassociation de ces deux antidiabétiques classiques entre eux. Cet effet sest accompagné dune prise depoids significative sous rosiglitazone. Plusieurs effets favorables significatifs ont été notés sous rosiglitazone : Moindre progression de la microalbuminurie Augmentation du HDL-cholestérol Moindre incidence de cancers du pancréas qui reste à confirmer Un risque daugmentation de lincidence de fractures osseuses, surtout chez la femme, a été confirmé Résumé (2) H Beck-Nielsen et coll. ADA 2009

13 © 2009 Santor Edition Conclusion Chez les diabétiques de type 2 échappant à une monothérapie par metformine ou une sulfonylurée, la rosiglitazone peut être ajoutée pour obtenir un meilleur contrôle de léquilibre glycémique, sans augmenter le risque global dhospitalisation pour un événement cardiovasculaire ou celui de décès de cause cardiovasculaire. Cependant la confirmation du risque dinsuffisance cardiaque justifie : De ne pas utiliser la rosiglitazone en cas dinsuffisance cardiaque, De lutiliser avec précaution chez les patients ayant une affection cardiovasculaire susceptible dy conduire. De plus, la confirmation du risque de fracture justifie de ne pas lutiliser chez les patients déjà exposés, notamment de sexe féminin. H Beck-Nielsen et coll. ADA 2009