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Maria EL KABABRI Service Hématologie Pédiatrique Professeur Gérard Michel Hôpital Timone Enfants RECONSTITUTION IMMUNITAIRE APRES GREFFE DE CELLULES SOUCHES.

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1 Maria EL KABABRI Service Hématologie Pédiatrique Professeur Gérard Michel Hôpital Timone Enfants RECONSTITUTION IMMUNITAIRE APRES GREFFE DE CELLULES SOUCHES DE SANG PLACENTAIRE NON APPARENTEES (A propos dune série de 56 cas)

2 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION SOMMAIRE

3 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION SOMMAIRE

4 Greffe de cellules souches hématopoïétiques : quel greffon ? La greffe de cellules souches médullaires : Traitement de choix pour certaines maladies malignes et non malignes.Les meilleurs résultats sont obtenus lorsque donneur et receveur sont HLA identiques et de la même fratrie. Ce type de donneur nexiste que dans 20-25% des cas Donneurs volontaires non apparentés dans 40 registres MONDE ~ La chance de trouver un donneur HLA A, B, Cw, DR, DQ identique est de 40% INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

5 HEMATOPOIETIC RECONSTITUTION IN A PATIENT WITH FANCONIS ANEMIA BY MEANS OF UMBILICAL-CORD BLOOD FROM AN HLA-IDENTICAL SIBLING Gluckman E, Broxmeyer HA, Auerbach AD et al. N Engl J Med 1989;321: INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

6 % UBMT UCBT UCBU 2-3 % MUD Donneurs volontaires et greffons de sang placentaire INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

7 Grands principes des greffes de cellules souches de sang placentaire Les cellules souches hématopoïétiques circulent dans le sang en période néonatale Une partie du sang des nouveau-nés, celui qui est situé sur la face fœtale du placenta et le cordon, est inutilisée Les lymphocytes T du nouveau-né sont plus tolérants que des lymphocytes T dadulte Le sang placentaire peut être utilisé comme greffon en situation apparentée ou non apparentée INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

8 Critères de choix dun greffon de sang placentaire non apparenté INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

9 Choix des greffons de sang placentaire Richesse cellulaire : > 3,7 x 107 cellules nucléées / kg de receveur > 3,7 x 107 cellules nucléées / kg de receveur Compatibilité HLA : Compter sur 6 : A, B sérologique et DRB1 biologie moléculaire allélique Compter sur 6 : A, B sérologique et DRB1 biologie moléculaire allélique 4,5 ou 6/6 4,5 ou 6/6 INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

10 La technique de greffe doivent-elle être adaptée au sang placentaire ? Pas de MTX pour la prévention de la GvH Cyclo A + corticoïdes SAL ? Prévenir, diagnostiquer et traiter rapidement les complications infectieuses INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

11 Unrelated donor hematopoietic cell transplantation : marrow or umbilical cord : conclusions Grewal et al. Blood 2003 INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

12 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION SOMMAIRE

13 Période détude : 8 ans (06/02/97 – 24/12/04) Service Hématologie Pédiatrique Hôpital TimoneEnfants Etude rétrospective : 56 patients Greffe de cellules souches hématopoïétiques à partir de sang placentaire non apparenté INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

14 CARACTERISTIQUES DES PATIENTS ET DE LEURS MALADIES 1. Age Age médian : 6 ans et 1 mois Extrêmes : 6 mois - 18 ans et 1mois. 2. Sexe 30 filles / 26 garçons (sex ratio = 0,86) INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

15 3. Poids 3. Poids Le poids médian : 21 kg Des extrêmes : kg. INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

16 4. Pathologies malignes : 46 cas (82 %) non malignes : 10 cas (18 %). rechute : 6 cas ( leucémie aiguë) Pathologies initiales Nombre de cas Pourcentage % Leucémies aiguës Leucémies aiguës LA. Lymphoblastique LA. Lymphoblastique Lignée B Lignée B Lignée T Lignée T LA. Myéloblastique LA. Myéloblastique LA Biphénotypique LA Biphénotypique % Lymphome malin non hodgkinien Lymphome malin non hodgkinien 3 5 % Myélodysplasie Myélodysplasie2 3 % Aplasie médulaire Aplasie médulaire 3 5 % Agranulocytose de Kostmann Agranulocytose de Kostmann 1 2 % Ostéopétrose Ostéopétrose1 2 % Adrénoleucodystrophie Adrénoleucodystrophie1 2 % Muccopolysaccharidose Muccopolysaccharidose2 3 % Lymphohistiocytose Lymphohistiocytose1 2 % Leucodystrophie métachromatique Leucodystrophie métachromatique1 2 % 5. Statut CMV du receveur : 5. Statut CMV du receveur : + dans 18 cas INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

17 CARACTERISTIQUES DES GREFFONS 1. Richesse des greffons 1. Richesse des greffons Cellules nucléées congelées x 107 /Kg Cellules nucléées injectées x 107 /Kg Cellules CD34 congelées x 105/Kg Cellules CD34 Injectées x 105 /Kg Médianes63,32,31,4 Extrêmes , , ,2 – 9,5 INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

18 2. Compatibilité HLA 2. Compatibilité HLA INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

19 3. Compatibilité ABO Incompatibilité ABO majeure dans 17 cas (30%). 4. Statut CMV des greffons Anticorps de type IgG : 27 cas (48%) 5. Provenance des greffons ORIGINE DU CORDON NOMBRE DE CORDONS GREFFES BESANCON5 BORDEAUX5 PARIS3 POITIERS1 ANNEMASSE14 SAINT LOUIS (USA) 1 DUSSELDORF7 LEUVEN1 LONDRES6 MALAGA2 MILAN4 MINNEAPOLI1 NEW YORK 5 NEW JERSEY 1 INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

20 PROCEDURES DE GREFFE 1.les préparations TBI + : utilisée dans 35 cas (62 %) Association la plus utilisée: CPM / SAL / TBI (28 cas) 7 préparations plus lourdes : - CPM / VP16 / SAL / TBI (6 cas) - Melphalan / Aracytine / SAL / TBI (1 cas) TBI - : 21 cas Busulfan / CPM / SAL (19 cas) Busulfan / CPM / VP16 / SAL (2 cas) INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

21 2. Prévention GvH, Dans 54 cas : Ciclosporine A et corticothérapie. Dans 2 cas : Ciclosporine A seule (situation blastique) 3. Prévention des infections Hospitalisation en chambre stérile à flux dair laminaire Décontamination digestive anti-bactérienne et antifongique + alimentation stérile Prévention des infections à streptocoque Une prévention spécifique des infections à Pneumoystis carinii Prévention des infections à CMV Perfusion dimmunoglobulines polyvalentes intraveineuses Prévention des infections fongiques Prévention des herpès virus par Acyclovir, Valacyclovir INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

22 LES METHODES DEVALUATION DE LA RECONSTITUTION Un phénotypage lymphocytaire : J30 et J90 après la greffe des cellules de sang placentaire à un rythme trimestriel jusquà la fin de la première année semestriel la seconde année puis tous les ans. Numération des populations et sous populations lymphocytaires T et des populations lymphocytaires B et NK CD3, CD4, CD8, CD19, CD16, CD56. INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

23 LES METHODES STATISTIQUES Probabilités de survie et de survie sans événement : Kaplan-Meir. Définition des marqueurs de reconstitution immunitaire et des seuils Lymphocytes T CD3+ > 500/mm3, Lymphocytes T CD3+ > 1000/mm3 Lymphocytes T CD3+ > 1500/mm3 Lymphocytes T CD4+ > 500/mm3 Lymphocytes T CD8+ > 250/mm3 Lymphocytes B CD19+ > 200/mm3 Lymphocytes NK CD56+ > 100/mm3 probabilités de reconstitution immunitaire : technique des risques compétitifs Variables étudiées INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

24 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION SOMMAIRE

25 56 Patients inclus 25 DCD 31 Vivants 12 décès liés à la greffe 13 décès liés à la rechute 1 vivant en rechute 14 Rechutes RESULTATS GLOBAUX INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

26 1. Survie globale (OS) 61 ± 7 % 54 ± 7 % (24) Le taux de survie globale (OS) de tous les malades est de 61 % +/- 7 % Le taux de survie globale (OS) des 50 malades est de 54 % +/- 7 %. INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

27 2. Survie sans récidive (EFS) Le taux de survie sans récidive (EFS) de tous les malades est de 59 % +/- 7 % Le taux de survie sans récidive (EFS) des 50 malades est de 52 % +/- 7 % INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

28 RESULTATS DE RECONSTITUTION IMMUNITAIRE 1. Reconstitution T a) CD3 > 500/mm3 INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

29 a) CD3 > 1000/mm3 INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

30 a) CD3 > 1500/mm3 INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

31 b) CD4 > 500/ mm3 INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

32 c) CD8 >250/mm3 INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

33 2. Reconstitution B : CD19 > 200/ mm3 INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

34 3. Reconstitution NK : NK > 100/ml INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

35 Evénement pris en compte Facteurs significatifs en étude univariée Facteurs significatifs en étude univariée Risque relatif en univarié p en univarié CD3 > 500/ mm3 - Greffe en situation de rechute - Cellules nucléées injectées /kg - Nombre de cellules CD34+ / kg ,0001 0,00010,0040,061 CD3 > 1000/ mm3 - Greffe en situation de rechute - Age ,90 0,0001 0,00010,023 CD3 > 1500/ mm3 - Greffe en situation de rechute - Age ,88 0,0001 0,00010,011 CD4 > 500/ mm3 - Greffe en situation de rechute - Cellules nucléées injectées /kg ,49 0,0001 0,00010,005 CD8 >250/mm3 - Greffe en situation de rechute - Age ,93 0,0001 0,00010,087 CD19 > 200/ mm3 - Greffe en situation de rechute - Cellules nucléées injectées /kg ,55 0,0001 0,00010,031 NK > 100/ml - Greffe en situation de rechute - Caractère non malin - Cellules nucléées injectées /kg - Statut CMV du receveur 0,250,523,450,510,0920,0480,0050,038 FACTEURS PRONOSTIC DE LA RECONSTITUTION IMMUNITAIRE (ETUDE UNIVARIEE) INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

36 Evénement pris en compte Facteurs significatifs en étude univariée Facteurs significatifs en étude univariée Risque relatif en univarié p en univarié CD3 > 500/ mm3 - Greffe en situation de rechute - Cellules nucléées injectées /kg ,13 par tranche de 10 7 cellules injectées /kg 0,0001 0,00010,016 CD3 > 1000/ mm3 - Greffe en situation de rechute - Age ,11 par tranche dâge de 1 an 0,0001 0,0001 CD3 > 1500/ mm3 - Greffe en situation de rechute - Age ,12 par tranche dâge de 1 an 0,0001 0,00010,025 CD4 > 500/ mm3 - Greffe en situation de rechute - Cellules nucléées injectées /kg ,16 par tranche de 10 7 cellules injectées /kg 0,0001 0,00010,013 CD8 >250/mm3 - Greffe en situation de rechute ,0001 0,0001 CD19 > 200/ mm3 - Greffe en situation de rechute ,0001 0,0001 NK > 100/ml - Greffe en situation de rechute - Caractère non malin - Cellules nucléées injectées /kg - 0,21 - 0,41 - 1,13par tranche de 10 7 cellules injectées /kg 0,0640,0040,007 FACTEURS PRONOSTIC DE LA RECONSTITUTION IMMUNITAIRE (ETUDE MULTIVARIEE) INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

37 n Médiane (jours) Extrêmes (jours) CD3 > 500/ mm CD3 > 1000/ mm CD3 > 1500/ mm CD4 > 500/ mm CD8 >250/mm CD19 > 200/ mm NK > 100/ml DELAIS DE RECONSTITUTION IMMUNITAIRE INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

38 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION SOMMAIRE

39 INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

40 INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION

41 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION SOMMAIRE

42 Conclusion délais de reconstitution sont comparables à la littérature. les facteurs déterminants de la 1ère = 2èrme vague 1ère vague : la quantité de cellules injectées 2èrme vague : lâge Intérêt thérapeutique INTRODUCTIONPATIENTS ET METHODESRESULTATSDISCUSSIONCONCLUSION


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